Wat (ver)bindt zich aan wat?

Maart 2016

De rol van ALS-eiwitten in de zenuwcel

In het project ‘ALS interactoom’ bestuderen onderzoekers onder leiding van prof. Jeroen Pasterkamp de eiwitten waaraan ALS-eiwitten zich binden. Meer kennis hierover kan belangrijke aanwijzingen geven voor toekomstige behandelingsmogelijkheden voor ALS.

Onderzoek

Er zijn al verschillende ALS-genen bekend, zoals het C9ORF72-gen. Afwijkingen van de ALS-genen zorgen voor afwijkende eiwitten. Deze worden ALS-eiwitten genoemd. Deze afwijkende eiwitten gaan samenklonteren, waardoor zij hun werk niet meer kunnen doen. Als gevolg hiervan sterft de motorische zenuwcel af.

‘Interactoom’

Prof. Jeroen Pasterkamp licht het project toe: “We onderzoeken de eiwitten waaraan de afwijkende eiwitten zich binden. Eiwitten werken namelijk nooit alleen, maar binden zich aan allerlei andere eiwitten om hun functies uit te kunnen voeren. Alle eiwitten die zich aan een specifiek ander eiwit binden, vormen het zogenoemde ‘interactoom’. We zullen de interactomen bepalen van een aantal afwijkende eiwitten in de zenuwcellen van ALS-patiënten. Vervolgens bestuderen we de functie van deze interactomen.”

Van huidcel naar stamcel

Pasterkamp: “Het onderzoek wordt gedaan op zenuwcellen in het laboratorium. Deze zenuwcellen zijn verkregen met de IPSC-techniek, waarbij we huidcellen van ALS-patiënten omzetten naar stamcellen die zich doorontwikkelen tot zenuwcellen. We gebruiken daarvoor een klein stukje huid van patiënten (een zogenoemde huidbiopt). Deze huidcellen ‘herprogrammeren’ we tot stamcellen (IPS-cellen). Met behulp van deze stamcellen is het mogelijk om motorische zenuwcellen te differentiëren. In die zenuwcellen wordt vervolgens onderzoek gedaan naar de ALS-eiwitten.”

X syndroom

Een belangrijke bevinding van het onderzoek is dat drie eiwitten die afwijken in ALS-patiënten (FUS, TDP-43 en ATXN2) binden aan dezelfde eiwitten. Dit betekent dat die drie eiwitten waarschijnlijk op een vergelijkbare manier ALS veroorzaken. De eiwitten die binden aan FUS, TDP-43 en ATXN2 blijken allemaal een rol te spelen in het verwerken van RNA. Een van die eiwitten is FMRP.

Pasterkamp: “Dit FMRP eiwit is zeer interessant, omdat het een andere neurologische ziekte veroorzaakt: het fragiele X syndroom. We hebben uitgezocht of FMRP ook een rol speelt in ALS. In zebravissen die afwijkend FUS-eiwit maken, zien we dat ze niet meer goed weg kunnen zwemmen en dat de zenuw-spier-overgang anders is dan bij gewone vissen. Dat heeft ons ervan overtuigd dat FMRP een rol speelt in het ziekteproces bij ALS. In vervolgonderzoek zoeken we uit hoe FMRP en de andere eiwitten precies samenwerken en hoe ze invloed hebben op de gezondheid van zenuwen. Dit doen we in samenwerking met een laboratorium in Italië.” Deze bevindingen over de verbindingen tussen eiwitten zorgen voor meer kennis over de processen die er toe leiden dat de motorische zenuwcellen afsterven bij ALS. Dit kan belangrijke aanwijzingen geven voor toekomstige behandelingsmogelijkheden.