ALS-on-a-Chip

ALS-on-a-Chip: De ontwikkeling van nieuwe modellen voor personalized medicine therapie

Een groot probleem bij de ontwikkeling van nieuwe medicatie voor ALS patiënten is dat het nog grotendeels onbekend is waarom en hoe ALS ontstaat en dat het ziekteproces waarschijnlijk per patiënt verschilt. Om deze problemen aan te pakken zijn nieuwe modellen nodig die gebruik maken van cellen van patiënten en die ons in staat stellen per patiënt te gaan onderzoeken hoe ALS ontstaat en welke medicatie efficiënt zal zijn.

Door recente technologische ontwikkelingen zijn we sinds kort in staat huidcellen van mensen om te zetten naar motorische zenuwcellen (stamceltechnologie). Dit heeft geleid tot nieuwe inzichten in het ziekteproces van ALS. Om ALS te ontrafelen zijn naast humane motorische zenuwcellen ook andere cellen nodig betrokken bij het ziekteproces, bijvoorbeeld spiercellen en glia. Verder is een format nodig waarin we per patiënt kunnen nagaan welk ziekteproces ten grondslag ligt aan ALS en welke medicatie werkt. Dit format is ontwikkeld door MIMETAS, een Nederlands bedrijf gespecialiseerd in het ontwikkelen van de zogenaamde organ-on-a-chip aanpak. In deze chips kunnen patiënt-cellen worden geplaatst en vervolgens worden gebruikt voor het visualiseren van het ziekteproces (bijvoorbeeld door middel van microscopie) en het screenen van medicatie of genetische manieren om genetische defecten te repareren.

In dit onderzoek gaan we onze expertise in het maken van humane cellen combineren met de expertise van MIMETAS in het maken van organs-on-a-chip. We zullen een zogenaamde neuromusculaire unit maken waarin motorische zenuwcellen omgeven door glia cellen contact maken met spiercellen en deze reguleren. Deze neuromusculaire unit is een beter model voor ALS, omdat het zowel de zenuw- als de spiercel bevat, als ook gliacellen die tevens een belangrijke bijdrage leveren aan het ziekteproces.

We zullen eerst de chip optimaliseren voor onderzoek aan motorische zenuwcellen en ALS, en vervolgens technieken testen om verschillende parameters in motorische zenuwcellen, gliacellen en/of spiercellen te meten in de chip. Deze technieken gaan we vervolgens gebruiken om cellen uit patiënten met specifieke genmutaties verder te karakteriseren. Tenslotte zullen we een screen doen met een klein aantal therapeutische compounds om te bevestigen dat het nieuwe ALS-on-a-chip model kan worden gebruikt voor drug screening.

Doel

Het uiteindelijke doel van dit project is om een ALS-on-a-chip model te ontwikkelen om verder inzicht te krijgen in het ziekteproces van ALS en om, uiteindelijk per patiënt, te testen welke medicatie effectief is in het vertragen of stoppen van dit ziekteproces. Een belangrijke opbrengst van dit project is een ALS chip die kan worden gebruikt door de ALS research community voor het verder ontrafelen van de pathologie die leidt tot de ziekte en voor het vinden van nieuwe medicatie.

Update 30 juni 2019

Als eerste stap in het project hebben we een 2-dimensionaal (2D) neuromusculair contactpunt gemaakt. Dat is het punt waar de motorische zenuwcel en spiervezel met elkaar contact maken. Hiervoor hebben we zenuwcellen van gezonde mensen, verkregen met de iPSC-techniek (waarbij een menselijke huidcel gekweekt wordt tot een motorische zenuwcel), gecombineerd met gekweekte skeletspiercellen uit een cellijn die beschikbaar is gesteld door het Institute of Myology in Parijs. Vervolgens hebben we het gemaakte 2D-contactpunt met verschillende chemische testen gekarakteriseerd.

De volgende stap was om deze neuromusculaire contactpunten patiënt-specifiek te maken, waardoor de cellen in de kweek hetzelfde zijn als de patiënt met ALS waarvan de huidcellen worden afgenomen. Hiervoor hebben we in samenwerking met dr. Pim Pijnappel van het Erasmus Medisch Centrum een protocol opgesteld. Daarnaast hebben we verschillende kwaliteitscontroles uitgevoerd van gekweekte iPSC motorische zenuwcellen in een grote groep van controle personen en ALS-patiënten.

Tegelijkertijd hebben we bij Mimetas spiercellen en motorische zenuwcellen gekweekt in de OrganoPlate. We hebben daarna gecontroleerd of deze cellen de juiste markers hadden en functioneel actief waren. We zijn nu aangekomen bij de volgende stap in dit project waar we motorische zenuwcellen en spiercellen daadwerkelijk in de uiteindelijke chip kunnen kweken. Om dit te doen hebben we een speciale uitwas-analyse ontwikkeld. Daarnaast zijn we nu bezig met ontwikkelen van verschillende technieken om op verschillende output signalen in de OrganoPlate te kunnen doen, waardoor we in de toekomst verschillende medicijnen kunnen screenen op de cellen.

      

[projectnr. 2017-61]
Looptijd
4 jaar (2018 - 2021)
Begroting
€ 897.623,-