Project Functionele analyse van het ALS interactoom

Project Functionele analyse van het ALS interactoom

ALSinteractoom

 

 

als-centrum-logo

Afwijkingen in het DNA van ALS-patiënten leiden er toe dat een aantal eiwitten in de motorische zenuwcellen afwijken. Hierdoor gaan deze eiwitten samenklonteren, waardoor zij hun werk niet meer kunnen doen. Als gevolg hiervan sterft de motorische zenuwcel – verantwoordelijk voor het aansturen van onze spieren – af.

Dit project onderzoekt de eiwitten waaraan deze afwijkende eiwitten zich binden. Eiwitten werken namelijk nooit alleen, maar binden zich aan allerlei andere eiwitten om hun functies uit te kunnen voeren. Alle eiwitten die zich aan een specifiek ander eiwit binden vormen het ‘interactoom’. We zullen de interactomen bepalen van een aantal afwijkende eiwitten in de zenuwcellen van ALS-patiënten.

Vervolgens zullen we de functie van deze interactomen bestuderen. Dit onderzoek wordt gedaan op zenuwcellen in het laboratorium. Deze zenuwcellen zijn verkregen met de IPSC techniek, waarbij we huidcellen van patiënten en controlepersonen omzetten naar zenuwcellen. Door dit onderzoek krijgen we meer kennis over de afwijkende eiwitten in de motorische zenuwcellen en de processen die er toe leiden dat de motorische zenuwcellen afsterven.

Eindverantwoording

Het eindverslag omvat ongeveer 1 A4 Nederlandse tekst die in principe begrijpelijk is voor algemeen publiek. Noem het doel van het project, vertel kort over de methode. Voor de resultaten en conclusie is meer ruimte. Concludeer of het doel is behaald. De Stichting ALS plaatst het eindverslag op hun website voor patiënten, naasten en andere geïnteresseerden.

Bij een afwijking in een ALS-gen wordt in de zenuwcel te weinig, te veel of een afwijkend ALS-eiwit gemaakt. In dit project ‘ALS interactoom’ hebben we de eiwitten onderzocht waaraan ALS-eiwitten zich binden. Alle eiwitten die zich aan een specifiek ander eiwit binden vormen het ‘interactoom’. Interactomen zijn bijvoorbeeld belangrijk voor het transport van energie of zuurstof in de cel, of voor het detecteren van signalen die andere cellen afgeven. Meer kennis over ALS-eiwitten en hoe zij zich binden kan belangrijke aanwijzingen geven voor toekomstige behandelingsmogelijkheden voor ALS. De resultaten van dit project laten zien dat er verschillende types ALS zijn. Bij ALS zijn er problemen met eiwitten in de motorische zenuwcellen, maar bij verschillende groepen ALS-patiënten lijken het verschillende type ALS-eiwitten te zijn die problemen veroorzaken.

Bij ALS zijn er ophopingen van samengeplakte eiwitten, ook wel aggregaten genoemd, in de zenuwcel. Veel eiwitten die hun taken in de cel horen uit te voeren, zijn in plaats daarvan in het aggregaat vastgeplakt. In de analyses van onze studie zijn verschillende eiwitten gevonden waarvan nog niet bekend was dat deze betrokken zijn bij het ziekteproces bij ALS. Om meer inzicht te krijgen in de ziektemechanismen van ALS hebben we voor 6 ALS-eiwitten gekeken aan welke andere eiwitten ze binden. Er is een grote overlap gevonden tussen eiwitten die binden aan de ALS-eiwitten FUS, TDP-43 en ATXN2, en aan eiwitten die binden aan de ALS-eiwitten OPTN en UBQLN2. De eiwitten die binden aan FUS, TDP-43 en ATXN2 blijken allemaal een rol te spelen in het verwerken van RNA. Een andere set eiwitten bindt aan OPTN en UBQLN2. Dit betekent dat FUS-TDP-4-ATXN2 en OPTN-UBQLN2 via een ander mechanisme ALS veroorzaken en dat patiënten met deze mutaties dus waarschijnlijk ook anders behandeld moeten zullen worden. De symptomen bij de patiënt zijn hetzelfde, namelijk toenemende verlamming door het afsterven van motorische zenuwcellen. Maar de reden waarom de zenuwcellen afsterven kan dus tussen patiënten verschillen.

We hebben in dit project ook onderzocht hoe de aanwezigheid van een interactor in een aggregaat kan leiden tot sterfte van motorische zenuwcellen. Dit eiwit, FMRP, bindt aan FUS, TDP-43 en ATXN2, en is belangrijk voor de productie van andere eiwitten in de uitlopers van een zenuwcel en in contactpunten, synapsen. Ons werk toont aan dat de aanwezigheid van FMRP in aggregaten leidt tot een tekort aan dit eiwit op andere plekken in de motorische zenuwcel. Hierdoor kan FMRP zijn normale functie niet meer uitvoeren dit leidt tot veranderingen in de motorische zenuwcel en sterfte. Verder hebben we aangetoond dat het herstellen van de normale verdeling van FMRP in gekweekte zenuwcellen of in zebravissen voorkomt dat sterfte van motorische zenuwcellen optreedt en dat deze toediening van FMRP achteruitgang in motorisch gedrag voorkomt. Dit laat zien dat FMRP een belangrijk therapeutisch target is voor toekomstig onderzoek naar een mogelijke behandeling van ALS.

Update december 2017: Wisselwerking tussen ALS-eiwitten TDP43 en Ataxine2 in de zenuwcel

Update januari 2017: Verschillende ALS-eiwitten en ziektemechanismen leiden tot ALS

Update mei 2016: Promotie Anna Blokhuis over de rol van eiwitcomplexen bij ALS

Update januari 2016: Functionele analyse van het ALS interactoom

Update januari 2016: De rol van ALS-eiwitten in de zenuwcel

[projectnr. 2014-26]
Looptijd
4 jaar (2014 – 2018)
Begroting
€ 318.760,-