TRICALS i-Adore

Markers voor oxidatieve stress (een mechanisme dat schade aan weefsel kan geven) zijn verhoogd bij mensen met ALS. Edaravone is een neuroprotectief medicijn met oxidatieve stress-wegvangende eigenschappen. Een Japanse fase 3 studie toonde aan dat behandeling met Edaravone een ongeveer 33% langzamere progressie van ALS liet zien vergeleken met placebo op een ALS functionele beoordelingsschaal (ALSFRS). De resultaten van de studie zijn echter niet onomstreden. Zo waren de criteria voor mensen met ALS die konden meedoen aan dit onderzoek gebaseerd op een zogenaamde post-hoc analyse van een eerder uitgevoerde negatieve studie en waren beperkt tot relatief minder aangedane patiënten met ALS in een relatief vroeg stadium van de ziekte: met een ziekteduur van minder dan 2 jaar, een score van > 2 punten op elk van de sub-schalen van de ALSFRS en een ademvolume van > 80 %. Naar schatting voldoen minder dan 7% van alle mensen met ALS aan deze strenge criteria.

Ook is de behandeling een behoorlijke belasting voor mensen met ALS en hun zorgverleners. Edaravone moet namelijk intraveneus worden toegediend, elke dag gedurende 10 aaneensluitende dagen per maand. Een andere beperking is dat de totale duur van de trial slechts 24 weken was (meestal is dit tenminste een jaar omdat dat ook door de EMA wordt vereist). De lange-termijn effecten op met name de overleving, maar ook de therapietrouw van mensen met ALS bij herhaalde 10 dagen per maand intraveneuze therapie zijn zodoende niet bekend.

Op basis van deze enkele positieve trial is Edaravone toch goedgekeurd voor de behandeling van ALS in Japan, Korea, de VS, Canada en Zwitserland. De Europese EMA weigerde echter goedkeuring vanwege het gebrek aan bewijs over het effect van Edaravone op de overleving van mensen met ALS. Neurologen van de ALS-centra in Europa, verenigd in het European Network to Cure ALS (ENCALS), hebben een aantal discussies gehad over de huidige status van behandeling met Edaravone en concludeerden het volgende:

Hoewel de resultaten van de onderzoeken bemoedigend zijn, blijven er enkele essentiële vragen over de effectiviteit van Edaravone onbeantwoord:

  1. Is het significante resultaat van de positieve Japanse trial te wijten aan een gunstig effect van Edaravone of aan een relatief slechter beloop van mensen op placebo in deze studie?
  2. Is Edaravone ook effectief voor mensen die meer (of minder) zijn aangedaan dan degenen die aan de bovengenoemde trial konden deelnemen?
  3. Blijft het effect van Edaravone bestaan als het langer dan 24 weken wordt gebruikt?
  4. Heeft Edaravone een effect op de overleving van mensen met ALS?

De consensus visie van de neurologen van ENCALS is dat een uitgebreidere klinische trial met een duur van ten minste 12 maanden, inclusief analyse van het effect op overleving, noodzakelijk is om deze openstaande vragen te beantwoorden en de EMA ervan te overtuigen tot registratie van Edaravone over te gaan om zodoende Edaravone beschikbaar te maken voor mensen met ALS in Europa en Australië.

Treeway, een bedrijf opgericht door twee ALS-patiënten en met als missie om een effectieve therapie te ontwikkelen voor mensen met ALS, heeft reeds enkele jaren geleden een programma opgezet voor een orale formulering van Edaravone. In fase 1-onderzoeken bleek de orale formulering van Edaravone veilig en werd deze goed verdragen met een adequate spiegel in het bloed. Naast het feit dat een orale toediening veel patiëntvriendelijker is, heeft de hogere blootstelling door de dagelijkse inname van Edaravone het potentieel om een aanzienlijk groter effect te genereren op het vertragen van ziekteprogressie dan het huidige 10-dagen per maand intraveneus toedienen.

Zogenaamde “investigator-initiated” trials (IIT)) zijn klinische studies die door niet-farmaceutische onderzoekers worden beheerd (wettelijk, reglementair, uitvoering). IIT’s worden meestal uitgevoerd bij het onderzoeken van geneesmiddelen waarvan het patent verlopen is, of zogenaamde hergebruikte geneesmiddelen waarvoor een vergunning is afgegeven voor een andere indicatie, of wanneer het bedrijf onvoldoende financiële middelen heeft om de trial te sponsoren en uit te voeren, terwijl de noodzaak om de trial uit te voeren hoog is, voldoet aan een grote medische urgentie of een hiaat is in onze medische kennis.

Naar onze mening is er in dit geval sprake van een onderzoek met een zo’n grote medische urgentie:
(1) om met meer zekerheid vast te stellen of er een gunstig effect van Edaravone is op het ziekteverloop van mensen met ALS
(2) om het potentiële effect van Edaravone te optimaliseren door de blootstelling te verhogen met dagelijkse orale toediening
(3) om de orale formulering van Edaravone beschikbaar te maken om de belasting van intraveneuze toediening voor mensen met ALS en hun zorgverleners te verminderen.

Helaas heeft Treeway onvoldoende financiële middelen om de trial te sponsoren. Daarom heeft het TRICALS-consortium, samen met de Australische onderzoekers, besloten om een investigator-initiated, ALS, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studie met de orale vorm van Edavarone uit te voeren: i-ADORE. Het ontwerp en de uitvoering van i-ADORE zijn reeds goedgekeurd in eerdere subsidieaanvragen bij de Stichting ALS Nederland en de Australische FightMND. De huidige aanvraag betreft de productie en distributie van de orale vorm van Edaravone voor i-ADORE en een parttime projectmanager.

Looptijd
September 2019 - september 2024 (5 jaar)
Begroting
€ 1.000.650,- tot 1.125.650,-