Project TOTALS

TOwards a Therapy for ALS

Inleiding

Er zijn verschillende ALS-genen bekend. Een verandering (mutatie) in deze genen veroorzaakt de familiaire vorm van ALS. Een aantal van deze gen veranderingen zijn ook gevonden bij patiënten bij wie ALS niet in de familie voorkomt. Het is grotendeels onbekend wat de ALS-genen doen in de motorische zenuwcellen en waarom motorische zenuwcellen afsterven als er een mutatie in zo’n gen is. Onderzoekers van het ALS Centrum in het UMC Utrecht kweken stamcellen uit de huidcellen van ALS-patiënten. Deze stamcellen laten zij in het laboratorium uitgroeien tot motorische zenuwcellen. Dit stelt de onderzoekers in staat na te gaan wat er mis gaat in de motorische zenuwcel. En op die zenuwcellen proberen de onderzoekers vervolgens nieuwe behandelingen uit. De zenuwcellen die uit stamcellen zijn ontwikkeld bieden dus een model om mogelijke nieuwe therapieën te testen.

Update 30 juni 2019

In de afgelopen periode hebben we in het lab met behulp van de iPSC-techniek (waarbij we van menselijke huidcellen andere cellen kunnen kweken) stamcellijnen gemaakt die de ALS-mutaties NEK1 en C21orf2 hebben. Uit deze stamcellijnen hebben we motorische zenuwcellen gekweekt. Vervolgens hebben we gekeken naar het verschil tussen gezonde motorische zenuwcellen en de zenuwcellen die ALS-mutaties hebben. De eerste resultaten laten een verschil zien tussen de gezonde cellen en die met de ALS-mutatie. Op dit moment zijn we bezig de verschillen verder te analyseren. Ook willen we iPSC-cellijnen met andere ALS-mutaties produceren om zo én betrouwbaardere resultaten én meer inzicht in het ontstaan van de ziekte in het lichaam te krijgen. Ook hebben we onderzoek gedaan naar zes recent ontdekte ALS-eiwitten. We hebben gekeken naar de interacties tussen verschillende eiwitten in de zenuwcel. Door de resultaten van zes verschillende eiwitten te vergelijken, kunnen we de onderliggende mechanismen ontdekken die ALS veroorzaken in de cel zelf. De volgende stap is om onze resultaten te vergelijken met bestaande wetenschappelijke publicaties over andere ALS-eiwitten. Zo proberen we de belangrijkste mechanismen die ALS veroorzaken in het lichaam te achterhalen. Daarnaast doen we in dit project onderzoek naar het effect van ATXN2-mutaties in zenuwcellen. In de afgelopen periode hebben we DNA expressie-data van muismodellen vergeleken met zenuwcellen van patiënten. In beiden vonden we dezelfde afwijkingen in de mitochondriale ademhaling en metabolisme (beide zijn chemische reacties die energie geven aan een cel). Met deze resultaten gaan we nu kijken of in diermodellen met de ATXN2-mutatie zenuwcellen afsterven, er spierzwakte optreedt en/of er spierontstekingen plaatsvinden. Tot slot zijn we de afgelopen maanden bezig geweest om via meerdere samenwerkingen met andere laboratoria in de wereld C9orf72 iPSC-cellen te krijgen. Tot nu toe hebben deze samenwerkingen vijf nieuwe, verschillende cellijnen van patiënten met C9orf72 en vergelijkbare gezonde controle cellijnen opgeleverd. Op basis van deze cellijnen hebben we mini-breintjes (organoids) gekweekt waarmee we de rol van microgliacellen (cellen die een belangrijke rol spelen in het afweersysteem van het centraal zenuwstelsel) willen onderzoeken. Met de mini-breintjes kunnen we namelijk de interactie tussen de microgliacellen en zenuwcellen, en hun reactie op ontstekingen bij mensen met C9orf72 en frontemporale dementie (FTD) bestuderen. In de komende maanden gaan we onderzoeken of de mechanismen in deze celreacties anders zijn bij de minibreintjes met C9orf72 en FTD dan bij de controlegroep.

Project TOTALS

 

als-centrum-logo
[projectnr. 2014-28]
Looptijd
5 jaar (2015 – 2019)
Begroting
€ 2.499.963,-