ALS is een levensbedreigende neurodegeneratieve ziekte. Veel onderzoek richt zich op ontregeling van eiwitten als mogelijke oorzaak. In dit onderzoek wordt de omgeving van motorische zenuwcellen bekeken om te begrijpen hoe deze bijdraagt aan ALS. Daarbij wordt vooral gekeken naar een bepaald type veroudering van cellen, ook wel senescentie genoemd.
Cellen kunnen in een toestand terechtkomen die ‘senescentie’ heet wanneer ze blijvend beschadigd zijn. Deze verouderde cellen geven inflammatoire stoffen af aan hun omgeving. Dit kan zorgen voor langdurige verstoring in de communicatie tussen cellen. Recent onderzoek bij muizen laat zien dat deze verouderde cellen kunnen bijdragen aan problemen in cognitie, ontstekingen in het zenuwstelsel en degeneratie van zenuwcellen. ALS wordt traditioneel gezien als een ziekte waarbij verkeerd gevouwen eiwitten zich ophopen in motorische zenuwcellen. Voorbeelden hiervan zijn TDP-43 en SOD1. Er is veel onderzoek gedaan naar hoe signalen binnen de cel ervoor zorgen dat TDP-43 zich ophoopt, maar er is minder bekend over de rol van signalen buiten de cel. De aanwezigheid van verouderde cellen is gezien in muismodellen van erfelijke vormen van ALS, zoals SOD1-mutaties. Eerdere resultaten binnen deze onderzoeksgroep laten ook zien dat deze cellen aanwezig zijn in muizen met TDP-43-mutaties. Daarom kan het belangrijk zijn om de schadelijke rol van deze verouderde cellen in de omgeving tegen te gaan.
Een uitdaging bij het ontwikkelen van veilige behandelingen tegen senescentie is dat er verschillende soorten verouderde cellen bestaan. Niet alle verouderde cellen geven schadelijke stoffen af, en de omgeving speelt hierbij een rol. Eén subtype staat erom bekend dat het voortdurend schadelijke eiwitten afgeeft. Dit type wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van celschade en heet SCARS. Dit subtype wordt “scarred senescentie” genoemd. Onderzoek laat zien dat het kweken van deze cellen met zenuwcellen, de gezondheid van zenuwcellen doet verslechteren. Opvallend genoeg zorgt het verwijderen van deze beschadigde verouderde cellen bij zeer oude muizen voor een langere levensduur en minder lichamelijke achteruitgang, wat bij mensen met ALS een groot probleem is. Dit geeft hoop dat het aanpakken van deze beschadigde verouderde cellen kan helpen om de ziekte ALS te vertragen. In dit project wordt onderzocht of dit inderdaad zo is en hoe dit werkt.
Een belangrijk onderdeel van dit onderzoek is het nagaan of het verwijderen van beschadigde verouderde cellen in ALS-muismodellen (TDP-43 en SOD1) de ziekte kan vertragen of tegengaan. Daarnaast wordt onderzocht hoe deze cellen de gezondheid en werking van motorische zenuwcellen beïnvloeden in celkweken en 3D weefselkweek. Hiervoor worden geavanceerde technieken (4i, Cy-Chi en CosMX) gebruikt en verbeterd om nieuwe processen te ontdekken die mogelijk ontregeld zijn. Daarna worden deze processen toegepast in celkweken en organoïden en worden de effecten op motorische zenuwcellen in de buurt van beschadigde verouderde cellen gemeten.
Als dit project succesvol is en het verwijderen van beschadigde verouderde cellen de ziekte bij muizen vertraagt, kan deze nieuwe aanpak de levenskwaliteit en overleving van mensen met ALS verbeteren.
Aanvrager project: UMC Utrecht / Dr. Peter de Keizer