Doel van het project Nederlandse ALS weefselbank

Door de beperkte beschikbaarheid van geschikte ziektemodellen voor ALS is het noodzakelijk dat onderzoekers kunnen beschikken over menselijk hersen- en ruggenmergweefsel dat na overlijden van een patiënt met ALS verkregen wordt. Al ongeveer 30 jaar wordt er in het AMC en UMCU hersenmateriaal verzameld van ALS-patiënten (in totaal zijn bij 314 overleden ALS-patiënten hersenobducties verricht).

Dit project beoogt dan ook het beschikbaar stellen van hersenweefsel van overleden patiënten met ALS voor (wereldwijd) ALS-onderzoek. Hiermee kunnen we een bijdrage leveren aan de oorzaak van ALS en in de toekomst aan een therapie voor ALS.

Methoden
  1. Het opstellen van protocollen voor de verwerking van hersenweefsel volgens wereldwijde standaarden.
  2. Het samenvoegen van klinische, genetische en neuropathologische gegevens om tot een eventuele verfijning van de diagnose te komen.
  3. Kennisuitwisseling stimuleren (wetenschappelijk ALS-onderzoek wereldwijd)
Update 30 juni 2020

Inmiddels zijn van 232 overleden ALS-patiënten het hersenweefsel opnieuw bestudeerd en (in 204) is een definitieve pathologische diagnose gesteld. De genetische classificatie was door middel van next generation sequencing (NGS) analyse – genenpanel met bekende ALS-genen  – verricht, geïntegreerd met pathologie (n= 154; ALS-TDP43: 88%; het cohort bevat C9ALS en ALS-FUS patiënten).

De Nederlandse ALS-weefselbank (volledige cohort)  heeft een samenwerkingsverband met het New York Genome Center/NYGS. DNA van 181 overleden patiënten is opgestuurd naar New York voor whole genome sequencing (WGS), een nog meer verfijnde methode om genetische afwijkingen op te sporen. We hebben inmiddels de data van alle DNA-‘samples’ ontvangen en worden gebruikt voor verdere nog lopende analyse (in samenwerking met Utrecht UMC) en verwerkt in een voorlopige database (n= 169 al geanalyseerd).

Materiaal van verschillende hersengebieden van 110 overleden ALS-patiënten en controles (> 500 hersenmonsters) is naar New York gestuurd voor verder onderzoek (zgn. RNA analyse). We blijven hersenweefsel verzamelen en analyseren voor verder onderzoek. De Nederlandse ALS-weefselbank is een samenwerkingsverband gestart  met  meerdere collega’s in Nederland  en wereldwijd (VS,UK, Italië, Frankrijk, Zweden, Duitsland), met meerdere interessante bevindingen.

Toekomstmogelijkheden

Met hersenweefsel van overleden ALS-patiënten kan een brug worden geslagen tussen de dierexperimenten en het ALS-onderzoek in de kliniek. We verwachten dat het wereldwijde ALS-onderzoek zal profiteren van de kennis die dit onderzoek met zich mee zal brengen.

illustratie hersenweefsel

Update 31 december 2020

Uitdagingen bij ALS-onderzoek: Door de beperkte beschikbaarheid van geschikte ziektemodellen voor ALS is het noodzakelijk dat onderzoekers kunnen beschikken over menselijk hersen- en ruggenmergweefsel dat na overlijden van een patiënt met ALS verkregen wordt. Al ongeveer 30 jaar wordt er in het AMC en UMCU hersenmateriaal verzameld van ALS-patiënten (meer dan 300 ALS overleden patiënten hersenobducties verricht).

Doel: Het beschikbaar stellen van hersenweefsel van overleden patiënten met ALS, voor (wereldwijd) ALS-onderzoek om een bijdrage te kunnen leveren aan de oorzaak van en in de toekomst aan een therapie voor ALS.

Methoden:
1. Protocollen voor de verwerking van hersenweefsel volgens wereldwijde standaard opstellen.
2. Klinische, genetische en neuropathologische gegevens samenvoegen en daarmee tot een verfijning van de diagnose komen. 3. Kennisuitwisseling te stimuleren (wetenschappelijk ALS onderzoek, wereldwijd).

Stand van zaken (December 2020): Inmiddels zijn van 300 overleden ALS-patiënten het hersenweefsel opnieuw bestudeerd en (in 267) is een definitieve pathologische diagnose gesteld. De genetische classificatie (AMC-cohort) was door middel van next generation sequencing (NGS) analyse – genenpanel met bekende ALS-genen – verricht, geïntegreerd met pathologie (n= 154; ALS-TDP43: 88%; het cohort bevat C9ALS en ALS-FUS patiënten).

De Nederlandse ALS-weefselbank (volledige cohort) heeft een samenwerkingsverband met het New York Genome Center/NYGS. DNA van 181 overleden patiënten is opgestuurd naar New York voor whole genome sequencing (WGS), een nog meer verfijnde methode om genetische afwijkingen op te sporen. We hebben inmiddels de data van alle DNA-‘samples’ ontvangen en worden gebruikt voor verdere nog lopende analyse (in samenwerking met Utrecht UMC) en verwerkt in een gezamenlijke database. Hersenweefsel van ALS met parkinsonisme-dementia (ALS-PCD) wordt ook onderzocht.

Materiaal van verschillende hersengebieden van 110 overleden ALS-patiënten en controles (> 500 hersenmonsters) is naar New York gestuurd voor verder onderzoek (zgn. RNA analyse). We blijven hersenweefsel verzamelen en analyseren voor verder onderzoek. De Nederlandse ALS-weefselbank heeft een samenwerkingsverband gestart met meerdere collega’s in Nederland en wereldwijd (VS,UK, Italië, Frankrijk, Zweden, Duitsland), met meerdere interessante bevindingen (zie onder Nederlandse ALS weefselbank 2018-2020 publicaties).

Toekomstmogelijkheden: Met hersenweefsel van overleden ALS-patiënten kan een brug worden geslagen tussen de dierexperimenten en het ALS-onderzoek in de kliniek. We verwachten dat het wereldwijde ALS-onderzoek zal profiteren van de kennis die dit onderzoek met zich mee zal brengen.

netwerk van nederlandse weefselbank wereldwijd Aanpak bij project Nederlandse ALS weefselbank

Literatuur

A serum microRNA sequence reveals Fragile-X protein pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Brain In press.

CXCL13/CXCR5 signalling is pivotal to preserve motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis. EBioMedicine.;62:103097, 2020. PMID: 33161233

Natural killer cells modulate motor neuron-immune cell cross talk in models of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Nature Comunication 14;11(1):1773, 2020. PMID: 32286313

Expression and Cellular Distribution of P-Glycoprotein and Breast Cancer Resistance Protein in Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients. J Neuropathol Exp Neurol. 1;79(3):266-276, 2020. PMID: 31999342

Splicing Players Are Differently Expressed in Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis Molecular Clusters and Brain Regions. Cells. 8;9(1):159, 2020. PMID: 31936368

Phenotypes and malignancy risk of different FUS mutations in genetic amyotrophic lateral sclerosis. Ann Clin Transl Neurol. 6 (12), 2384-2394, 2019. PMID:1682085

Postmortem Cortex Samples Identify Distinct Molecular Subtypes of ALS: Retrotransposon Activation, Oxidative Stress, and Activated Glia. Cell Rep. 29(5):1164-1177, 2019 PMID: 31665631

Integrative multi-omic analysis identifies new drivers and pathways in molecularly distinct subtypes of ALS. Sci Rep. 9(1):9968, 2019. PMID: 31292500

Mutant FUS and ELAVL4 (HuD) Aberrant Crosstalk in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Cell Rep. 27(13):3818-383, 2019. PMID: 31242416

FUS pathology in ALS is linked to alterations in multiple ALS-associated proteins and rescued by drugs stimulating autophagy. Acta Neuropathol. 2019;138(1):67-84. PMID: 30937520

HR23B pathology preferentially co-localizes with p62, pTDP-43 and poly-GA in C9ORF72-linked frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol Commun. 7(1):39, 2019 PMID: 30867060

Rapidly progressive amyotrophic lateral sclerosis is associated with microglial reactivity and small heat shock protein expression in reactive astrocytes. Neuropathol Appl Neurobiol. 45(5):459-475, 2019 PMID: 30346063

PACAP and PAC1R are differentially expressed in motor cortex of amyotrophic lateral sclerosis patients and support survival of iPSC-derived motor neurons. J Cell Physiol. 2018 Apr;233(4):3343-3351. PMID: 28926110