ALS is een ziekte waarbij motorische zenuwcellen – zenuwcellen die de spieren aansturen – disfunctioneren en uiteindelijk afsterven. In de afgelopen decennia zijn delen van de onderliggende ziekteprocessen opgehelderd.
Desondanks zijn vele medicijnstudies negatief uitgevallen. De zoektocht naar behandelingen wordt met name geremd door het ontbreken van gevoelige meetmethoden, die functiestoornissen in motorische zenuwcellen al in een vroeg stadium kunnen waarnemen.
Bovendien is de grote variatie tussen verschillende ALS-patiënten een belangrijk oorzaak voor negatieve resultaten. Toekomstige studies zullen dus zo ontworpen moeten worden, dat zij rekening houden met deze variatie en bovendien gebruik maken van gevoelige meetmethoden.
Ion-kanalen hebben een belangrijke functie in motorische zenuwcellen. Ion-kanalen zijn eiwitten in het membraan van zenuwcellen en spelen een belangrijke rol bij signaaloverdracht. Bij patiënten met ALS zijn er aanwijzingen dat een verstoorde werking van ion-kanalen in motorische zenuwcellen een belangrijke vroege stap is in het ziekteproces van ALS. Ion-kanalen bieden dan ook een veelbelovend aanknopingspunt voor medicijnen.
Het identificeren van de functiestoornissen van ion-kanalen die aan het afsterven van motorische zenuwcellen ten grondslag liggen. Dit is belangrijk, omdat er inmiddels meerdere medicijnen zijn die deze ion-kanalen kunnen beïnvloeden en zo mogelijk ook het afsterven van zenuwcellen op deze manier kunnen uitstellen of zelfs voorkomen. In dit project zullen we ALS-patiënten bovendien individueel testen, omdat onderzoeken hebben aangetoond dat biologische mechanismen tussen patiënten kunnen verschillen.
In dit project willen we daarom met gevoelige meetmethoden 150 patiënten met ALS onderzoeken, die zich presenteren op de ALS-poli van het UMC Utrecht. Alle patiënten zullen drie sub-testen ondergaan:
De testen zijn zo samengesteld, dat het een praktische set is die weinig tijd in beslag neemt en hooguit geringe belasting voor patiënten oplevert. De testen kunnen dan ook bij medicijnstudies worden gebruikt in samenwerking met meerdere internationale ALS-centra die onderzoek doen naar nieuwe en betere medicijnen.
Deze set van testen biedt een unieke mogelijkheid om verschillende indicatoren van ziekteverloop met elkaar te vergelijken in een grote groep patiënten. Met behulp van statistiek kan dan berekend worden welke functiestoornissen van ion-kanalen leiden tot de verstoorde werking en verlies van motorische zenuwcellen.
Kennis over deze functiestoornissen geeft belangrijke aanknopingspunten voor het gebruik van bestaande medicijnen én de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die aangrijpen op deze functiestoornissen in ion-kanalen. Op deze manier kan de progressie van ALS in een vroeg stadium tegengehouden worden.
Vanaf de start van het project in mei heeft het accent gelegen in de aanschaf, opbouw, en goedkeuring van de meetapparatuur voor het project. Om de veranderingen in ion-kanalen in zenuwcellen nauwkeurig en betrouwbaar te detecteren, hebben we zeer gevoelige meetapparatuur nodig. Om de betrouwbaarheid en veiligheid van de apparatuur te waarborgen, werken we nauw samen met de afdeling medische technologie van het UMC Utrecht.
Het aanschaffen en installeren van de apparatuur is een langdurig traject, waarbij we inmiddels in de eindfase zitten. We verwachten dat dit najaar alle meetapparatuur aangesloten is en we de laatste testen kunnen uitvoeren met de gehele meetopstelling.
Verder zijn we met alle betrokken personen aan de slag gegaan om zo goed mogelijk de onderzoeken van dit project in te passen op de diagnosedag. Op deze dag ondergaan de patiënten met verdenking op ALS al verschillende klinische onderzoeken waarbij specialisten van verschillende disciplines betrokken zijn.
Het doel is om ervoor te zorgen dat de metingen voor dit onderzoek efficiënt voor de patiënten verloopt en goed op het bestaande programma van de diagnosedag aansluit. De metingen vinden dan plaats in een ruimte op de neuromusculaire polikliniek.
Eind van dit jaar zal vervolgens het onderzoeksplan ter goedkeuring naar de Medische Ethische Toetsingscommissie (METC) worden toegestuurd. Na goedkeuring kunnen we de eerste deelnemer in het onderzoek includeren. We hopen nog dit jaar goedkeuring te ontvangen en bij de eerste deelnemer metingen te verrichten.
In het afgelopen half jaar hebben we goedkeuring ontvangen van de afdeling medische technologie voor het gebruik van alle meetapparatuur binnen het project. Na deze goedkeuring hebben we de aanvraag over de studieopzet bij de Medisch Ethische Toetsingscommissie (METC) ingediend. Op basis hiervan kwamen enkele vragen naar voren over de statistiek en de uitleg in de informatiebrief voor patiënten. Dit heeft gezorgd voor een verbeterd protocol en informatiebrief voor patiënten. In december 2019 hebben we goedkeuring van de METC ontvangen waardoor we binnenkort van start gaan met de inclusie van de eerste deelnemers.
Een onderdeel van het project is om verbeterde protocollen te ontwerpen die eerder het verlies van zenuwcellen detecteren. Dit hebben we onderzocht bij één van de EMG-technieken waarmee spieractiviteit wordt gemeten. De resultaten hiervan hebben we gepresenteerd op het ALS/MND Symposium in december 2019 (1). Ook hebben we een poster gepresenteerd op het ALS congres (28 september 2019) en de patiënten- en mantelzorgersdag (12 oktober 2019).
Tot slot zijn we verheugd dat Diederik Stikvoort ons onderzoeksteam per 15 februari 2020 zal versterken. Hij zal als onderdeel van zijn promotieonderzoek de metingen binnen dit project uitvoeren. Hij heeft voor zijn afstudeerproject aan de TU Delft het afgelopen jaar al ervaring opgedaan met spierkracht en EMG opnames bij ALS-patiënten in het UMC Utrecht.
In februari is ir. Diederik Stikvoort binnen het project begonnen. Hij is van start gegaan met het includeren van de eerste deelnemers, die worden gemeten tijdens de diagnosedag in het UMC Utrecht. De eerste metingen stonden gepland halverwege maart 2020, maar moesten vanwege de omstandigheden rondom het coronavirus (COVID-19) tijdelijk stop worden gezet. Eind juli verwachten we weer groen licht te krijgen vanuit het UMC Utrecht om de inclusie van deelnemers voor het project op te starten (inmiddels zijn de eerste deelnemers geïncludeerd).
De maanden dat de inclusie stil lag hebben we zo efficiënt mogelijk benut door onze resultaten van het onderzoek naar verbeterde protocollen voor het meten van zenuwcelverlies alvast verder uit te werken. Eerder presenteerden we tijdens het internationale ALS/MND symposium in 2019 al voorlopige data over deze protocollen. Deze data hebben we nu uitgewerkt in een wetenschappelijke publicatie die in juni is ingediend. We verwachten dat deze in de komende periode zal worden goedgekeurd voor publicatie.
Tegelijkertijd hebben we ons ook gericht op een ander belangrijk onderdeel van het project, namelijk de nauwkeurige registratie van fasciculaties – kleine spiertrillingen onder de huid – met behulp van echografie. In de afgelopen periode hebben we eerder opgenomen echofilmpjes van fasciculaties verzameld. Vervolgens hebben we deze geanalyseerd met behulp van verschillende beeldanalyse technieken. In de komende periode gaan we verder met de ontwikkeling van een nieuwe analysetechniek waarmee we een computer automatisch fasciculaties kan herkennen op een echofilmpje.
De maatregelen rondom het coronavirus (COVID-19) hebben ertoe geleid dat we gedurende ongeveer een half jaar de inclusie van nieuwe patiënten voor het onderzoek hebben moeten stilleggen. In de afgelopen periode hebben we gelukkig toestemming gekregen om alsnog deelnemers te kunnen werven. Tot nu toe hebben 42 deelnemers op de diagnosedag meegedaan met het onderzoek. Omdat het ons doel is om uiteindelijk 150 patiënten met ALS te onderzoeken, ligt de focus voor de komende periode dan ook op het verder verhogen van het aantal nieuwe deelnemers voor het onderzoek. Hiervoor evalueren we regelmatig actief met het team hoe we in deze onzekere periode met coronamaatregelen nog meer mensen kunnen includeren.
Naast het includeren en onderzoeken van deelnemers hebben we de analysetechnieken die we ontwikkelen verder uitgewerkt en verbeterd. Hierbij is het de bedoeling dat een computer automatisch fasciculaties – kleine spiertrillingen onder de huid – kan herkennen uit echofilmpjes. De bevindingen van dit onderzoek zijn gepresenteerd op het online ALS/MND Symposium in december 2020 (1). Inmiddels zijn ook onze resultaten van het onderzoek naar verbeterde protocollen voor het meten van zenuwcelverlies gepubliceerd in een internationaal tijdschrift (2).
1. Stikvoort DJL et al. Developing an automated tool to detect fasciculations from ultrasound recordings. ALS/MND Symposium 2020, December 2020 (Poster) 2. Sleutjes BTHM et al. Impact of stimulus duration on motor unit thresholds and alternation in compound muscle action potential scans. Clinical Neurophysiology, December 2020.
Het accent heeft de afgelopen periode gelegen op het werven van nieuwe deelnemers op diagnosedagen. Ondanks de onzekere periode als gevolg van de coronamaatregelen, hebben we hierin enorme vooruitgang geboekt. Tot nu toe hebben meer dan 120 deelnemers op diagnosedag meegedaan, waarvan uiteindelijk 65 patiënten de diagnose ALS kregen. Daarmee zijn we bijna op de helft van de 150 patiënten met ALS die we willen onderzoeken. De komende periode zullen we dan ook verder gaan met het verhogen van het aantal nieuwe deelnemers voor het onderzoek.
Naast het includeren van deelnemers op diagnosedag, gaan we ook een gezonde controlegroep onderzoeken om een nauwkeurig beeld te krijgen van ion-kanaalafwijkingen bij ALS-patiënten. De metingen bij de controlegroep zijn inmiddels ook gestart. Ook voor de gezonde controlegroep zal de komende periode de focus liggen op het includeren van meer deelnemers.
Daarnaast hebben we ons de afgelopen periode gericht op het uitwerken van een gedeelte van de metingen die we hebben verzameld op diagnosedag. Het gaat om de metingen die afkomstig zijn van de EMG-meettechniek waarmee het verlies van motorische zenuwcellen wordt gemeten. We hebben een vergelijking gemaakt tussen het verlies van motorische zenuwcellen en klinische uitkomstmaten om functieverlies van spieren te meten. De resultaten laten zien dat in nog niet-aangedane spieren de EMG-meettechniek wel al een verlaagd aantal motorische zenuwcellen kan detecteren. De EMG-meettechniek is dus een gevoelig meetinstrument om vroege afname in motorische zenuwcellen te detecteren. Deze belangrijke tussentijdse resultaten hebben we onlangs ingediend als abstract met als doel om te presenteren op het komende ALS/MND Symposium 2021.