Imaging genomics for the discovery of new ALS genes (IGNAGE)

Het vinden van nieuwe ALS genen door het integreren van genetische en MRI data.

Op MRI-scans van de hersenen van ALS-patiënten zijn specifieke afwijkingen zichtbaar. Ook zijn voor ALS duidelijke risicogenen aangetoond. Hoe deze genetische afwijkingen leiden tot de ziekte ALS en de voor ALS karakteristieke afwijkingen op MRI-scans is vooralsnog onduidelijk. In 2018 is daarom het project ‘IGNAGE’ gestart. Dit project richt zich op het vinden van nieuwe genetische risicofactoren voor ALS.

Update 30 juni 2019

In de afgelopen periode hebben we de definitieve, opgeschoonde dataset van ongeveer 24.000 ALS-patiënten en 114.000 gezonde controlepersonen afgeleverd. Deze data is een resultaat van het combineren van 143 verschillende datasets die wereldwijd gegenereerd zijn. Verschillende statistische analyses laten zien dat dit een robuuste en betrouwbare dataset is.

Het vergelijken van ongeveer 11 miljoen genetische varianten toont in totaal 12 gebieden in het DNA die het risico op ALS verhogen. Vijf van deze gebieden zijn nog nooit eerder beschreven in genoomwijde associatie studies in ALS, de andere 7 gebieden zijn tenminste eenmaal eerder gevonden in ALS en worden in deze studie bevestigd. In een aantal gebieden liggen genen waarin eerder mutaties zijn gevonden in familiaire ALS (zoals C9orf72, SOD1 en KIF5A). Dit wijst op een overlap tussen familiaire en sporadische ALS.

In deze gebieden hebben we gekeken naar een specifieke vorm van genetische variatie die belangrijk is in ALS, namelijk repeat expansies (zoals de repeat expansie in C9orf72). In 4 gebieden vinden we repeats die geassocieerd zijn met een hoger risico op ALS.

Deze bevindingen hebben we gecombineerd met datasets van genexpressieprofielen van hersenen die verkregen zijn door hersenobducties (>1,000 hersenen). Deze analyses tonen aan dat de genetische variatie die het risico op ALS verhoogt in het bijzonder actief is in de prefrontale cortex en de motorcortex. Met vervolganalyses zullen we verder inzoomen op de specifieke celtypes die in deze hersengebieden het risico op ALS verhogen. Inmiddels zijn er veel publieke genexpressie datasets beschikbaar. Hierdoor zal de focus van het project in de komende periode meer zal komen te liggen op het verkrijgen van deze datasets, in tegenstelling tot het zelf bepalen van genexpressie in breingebieden.

Een andere cruciale stap in een genoomwijde associatiestudie is het bevestigen van de resultaten in een onafhankelijke dataset. Hiervoor hebben we in de afgelopen maanden DNA verzameld van 8,000 patiënten en 26,000 controlepersonen. De ruwe dataset van hun DNA profielen verwachten we eind augustus 2019 zodat we onze bevindingen kunnen repliceren.

Update 31 december 2019

Dit project richt zich op het vinden van nieuwe genetische risicofactoren voor ALS. Dit willen we bereiken door genetische datasets te integreren met gegevens van hersenscans (MRI). In de afgelopen periode hebben de definitieve genetische dataset (met gegevens van genoomwijde associatie studies) van 28668 ALS-patiënten en 114868 gezonde controlepersonen opgeleverd. Tevens is een dataset die gegevens bevat van 7000 ALS-patiënten en 25000 controles over de delen van het DNA die voor eiwitten coderen nu klaar.

Beide datasets leveren een rangorde op van genetische variatie en genen in relatie tot ALS. Door deze informatie te combineren met genexpressie- en MRI data willen wij ALS risicogenen isoleren.

De afgelopen periode hebben wij aanvullende datasets gekregen die specifiek gegevens bevatten over genexpressie (activiteit van genen) in het brein. Via het GTEx consortium en de NYGC (New York Genome Center) hebben wij nu de ruwe gegevens van ongeveer 1800 personen (zowel ALS-patiënten als gezonde controles). De komende periode zullen deze datasets geharmoniseerd (hierbij zorgen we dat de data vergelijkbaar zijn zodat we appels met appels kunnen vergelijken) en geanalyseerd worden.

Ook is er voortgang gemaakt met de bestudering van de MRI-data van ALS-patiënten. Kort samengevat is gebleken dat elke hersenscan van een ALS-patiënt onder te verdelen valt in 5 subtypes. Deze subtypes verschillen onderling in de hersengebieden waarin zenuwcellen afsterven. Deze onderverdeling is ook terug te zien in het ziektebeloop bij patiënten. Zo zijn er verschillen in bijvoorbeeld ziekteduur, het voorkomen van cognitieve klachten of de symptomen waarmee de ziekte zich als eerste manifesteert.

De volgende stap is nu om de genetische en MRI analyses samen te voegen om tot de identificatie van nieuwe risicogenen te komen. De bevinding van 5 subtypes is een grote stap vooruit, aangezien het tot meer precisie kan leiden in de zoektocht naar nieuwe ALS-genen.

[projectnr. 2017-60]
Looptijd
2 jaar (2018 - 2019)
Begroting
€ 309.478,--