De rol van een verhoogde stofwisseling bij ALS

mitochondrium, energiefabriekjes van de cellen

Mitochondrium, energiefabriekjes van de cellen

Er zijn diverse aanwijzingen dat een verhoogde stofwisseling (=metabolisme) een rol speelt bij het ontstaan en beloop van ALS. Een behoorlijk deel van de ALS-patiënten verliezen gewicht nog voordat ze spierzwakte krijgen. ALS-patiënten eten, voordat ze ziek worden, meer calorieën en vetten terwijl ze een juist lager lichaamsgewicht hebben. Dit wijst op een verhoogde stofwisseling. Een lager lichaamsgewicht en een gewichtsverlies tijdens de ziekte leiden tot een slechtere prognose en kortere overleving. Met calorierijke diëten kan de stofwisseling mogelijk positief worden beïnvloed, met mogelijk een gunstig effect op de overleving. Het doel van deze MEASURE studie is om de stofwisseling van ALS-patiënten te vergelijken met familieleden en gezonde controlepersonen om heel specifiek patiënten te selecteren die baat kunnen hebben bij therapeutisch ingrijpen op de stofwisseling door middel van een calorierijk dieet.

Stand van zaken per 30 juni 2019

Afgelopen half jaar (eerste helft 2019) is het protocol uitgebreid zodat ook dragers van een ALS-gen die nog geen ALS-klachten hebben, kunnen meedoen. Het doel is om te onderzoeken of afwijkingen in de stofwisseling zich uiten voordat klachten van ALS ontstaan. Tot op heden doen 32 patiënten, 21 controles, 3 familiaire controles en 1 gendrager mee aan deze studie. Gemiddeld worden er 1 à 2 nieuwe deelnemers per maand geïncludeerd en wekelijks 1 à 2 metingen verricht. Met deze aantallen zal het naar verwachting nog 18 maanden duren voordat het volledige aantal deelnemers is geïncludeerd. Desondanks konden al een aantal tussentijdse analyses worden verricht.

  • Zo hebben we in mei een artikel gepubliceerd over het verlies van eetlust (1) in samenwerking met het ALS Centrum in Brisbane, die ook meedoet aan de MEASURE studie.
  • Daarnaast zijn we nauw betrokken bij het opstarten van de MEASURE studie bij de andere internationale partner, het ALS Centrum van het King’s college in Londen.
  • Begin augustus is een subsidieaanvraag bij FightMND goedgekeurd voor het opstarten van een medicijnstudie die direct voortbouwt op de eerdere resultaten van de MEASURE studie. In samenwerking met prof. A Al-Chalabi (Londen) en dr. S Ngo (Brisbane) gaan we een kleine open-label fase IIa medicatiestudie uitvoeren die de werking evalueert van een medicijn op het gebied van hypermetabolisme. De meetopstelling die is ontwikkeld binnen de MEASURE studie om de stofwisseling te bepalen, zal dienen als primaire uitkomstmaat bij deze studie.

(1) van Eijk RPA, Ngo ST, et al. Loss of appetite is associated with a loss of weight and fat mass in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2019.

Update 31 december 2019

De MEASURE studie meet de stofwisseling in patiënten met ALS. In 2019 hebben we de studie uitgebreid voor patiënten die bepaalde ALS-genen dragen en voor familieleden. Hiermee proberen we te onderzoeken of een verhoogde stofwisseling familiair is of afhankelijk is van bepaalde genetische mutaties. Uiteindelijke hopen we meer inzicht te krijgen in het ontstaan van ALS en ook betere adviezen te kunnen geven aan onze patiënten. Mid 2019 is ook de ActiGraph toegevoegd aan de studie waarmee de dagelijkse activiteit kan worden gemeten. Hierdoor kunnen we zeer nauwkeurig de totale energiebalans in patiënten bepalen.

De inclusie van nieuwe patiënten bleek lange tijd logistiek lastig te zijn, aangezien patiënten nuchter dienen te komen en metingen multidisciplinair zijn. Het includeren van nieuwe patiënten gaat de laatste tijd goed. Tot februari 2020 zijn 41 van de 78 (53%) patiënten geïncludeerd. Hiervan hebben 19 deelnemers meer dan 1 meting gehad (46%). Tot februari 2020 zijn 31 van de 78 (40%) controle patiënten geïncludeerd. Sinds familieleden mee kunnen doen hebben er 14 familieleden en/of dragers meegedaan. Nog eens 9 deelnemers staan ingepland om mee te gaan doen en 8 voor hun tweede meting.

In april en mei zullen twee studenten van de universiteit Wageningen hun stage invullen met het analyseren en opschonen van de huidige data. De studenten zullen, onder begeleiding, een predictiemodel ontwikkelen dat de energiebehoefte van patiënten inschat. Ook zullen ze nieuwe aangrijpingspunten voor toekomstige medicijnen onderzoeken (denk hierbij aan maten voor vetverbranding, variatie in de stofwisseling in rust en/of de verhouding vet-koolhydraat verbranding). Mochten deze maten afwijkend zijn in patiënten, kunnen we opzoek gaan naar medicijnen die dit herstellen. Op die manier kunnen we nieuwe experimentele middelen vinden voor toekomstig medicijnonderzoek. Halverwege 2020 hopen we alle benodigde patiënten met ALS te includeren en in 2021 de laatste metingen te verrichten.

Update 30 juni 2020

In de afgelopen periode hebben we een wetenschappelijke publicatie geschreven en deze is onlangs gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift(1). In het onderzoek hebben we aangetoond dat gewichtsverlies bij mensen met ALS op het moment dat de diagnose gesteld wordt leidt tot een slechtere overleving.

Door de situatie met het coronavirus (COVID-19) hebben we vanaf 14 maart tot eind juni geen nieuwe deelnemers geïncludeerd. Daarnaast hebben we ook alle meetafspraken met bestaande deelnemers niet kunnen uitvoeren. Ten tijde van de coronacrisis is wel een analyseplan opgezet van alle data.

Op dit moment zijn we gelimiteerd tot het meten in de vroege ochtenduren of in het weekend. Tot september 2020 zijn 45 van de 78 (58%) patiënten geïncludeerd. Hiervan hebben 23 deelnemers meer dan 1 meting (51% ). De eerste deelnemers gaan binnen enkele maanden de studie voltooien (= 9 metingen). Tevens zijn 38 van de 78 (49%) controlepersonen geïncludeerd. Sinds familieleden mee kunnen doen hebben er 14 familieleden en/of dragers meegedaan.

Nu de metingen weer opstarten zijn er veel aanmeldingen van deelnemers om mee te doen. We proberen ze zo snel mogelijk in te plannen en te meten, wat hopelijk beter gaat nu we ook begonnen zijn om in het weekend te meten.

Door COVID-19 gaan we onze doelstelling om alle patiënten in 2020 te includeren niet halen, maar we hopen dit in 2021 wel te bewerkstelligen.

(Janse van Mantgem, van Eijk, et al. 2020, Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry).

Projectbeschrijving

 

als-centrum-logo
[projectnr. 2016-47]
Looptijd
3 jaar (2016 - 2019)
Begroting
€ 195.000,-