Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is één van de ernstigste progressieve aandoeningen van het zenuwstelsel. Ongeveer 1500 personen in Nederland hebben ALS. ALS kan op elke volwassen leeftijd voorkomen, maar de meeste mensen zijn tussen de 50-75 jaar als de ziekte begint. ALS is een ziekte waarbij de motorische zenuwcellen in het ruggenmerg en de hersenen, die de spieren moeten aansturen, langzaam afsterven waardoor zwakte ontstaat. De ziekte is progressief en uiteindelijk raakt de patiënt volledig verlamd en bedlegerig. Vijftig procent van de patiënten overlijdt binnen 3 jaar na het ontstaan van de eerste zwakte, meestal ten gevolge van een verminderde ademhaling door verlamming van de ademhalingsspieren. DNA-onderzoek heeft veel inzicht gebracht in het ziekteproces dat leidt tot ALS. Verschillende moleculaire processen zijn verstoord wat uiteindelijk leidt tot sterfte van de motorische zenuwcel. Helaas is er op dit moment geen behandeling beschikbaar die de progressieve zwakte kan stoppen of genezen. Daarom is meer onderzoek nodig naar de oorzaken van ALS.
Een probleem bij de ontwikkeling van nieuwe medicatie voor ALS patiënten is echter dat een groot deel van de klinische studies met nieuwe medicijnen mislukt. Dit komt onder andere door de experimentele modellen die worden gebruikt. Verder lijkt het ziekteproces per patiënt of groep patiënten te verschillen. Om deze problemen aan te pakken zijn nieuwe experimentele modellen nodig die gebruik maken van patiënten-cellen en die ons in staat stellen per patiënt (of kleine patiënten groep) te gaan onderzoeken hoe ALS ontstaat en welke medicatie efficiënt zal zijn. Door recente technologische ontwikkelingen zijn we nu in staat huidcellen van mensen om te zetten naar andere cellen (stamceltechnologie). Deze technologie is, onder andere met hulp van Stichting ALS Nederland, in ons lab opgezet. Dit heeft geleid tot nieuwe inzichten in het ziekteproces van ALS en innovatieve experimentele modellen, die de basis vormen voor het huidige voorstel.
Het ATXN2 gen heeft een gebied waarin bepaalde DNA stukjes worden herhaald. Dit wordt een repeat genoemd. Dit repeat is ook te vinden in het ATXN2 eiwit dat van DNA wordt gemaakt. In een selecte groep ALS patiënten is deze repeat verlengd en er is aangetoond dat deze verlenging bijdraagt aan het ziekteproces, maar hoe dit precies werkt is onbekend. Om dit te kunnen bepalen, zijn in het lab nieuwe modellen ontwikkeld (bijvoorbeeld motorische zenuwcellen gemaakt uit stamcellen van ALS patiënten met repeat verlengingen in ATXN2). Tot nu toe wekt ons werk de suggestie dat in deze motorische zenuwcellen, en met name in de uitlopers van deze cellen (de axonen), het cytoskelet kapot is. Het cytoskelet geeft stevigheid maar is ook belangrijk voor het vervoer van voedingsstoffen van en naar de spier. Zonder deze stoffen sterven de spier en de zenuwcellen af. Om beter te begrijpen hoe repeat verlengingen ALS veroorzaken en om te komen tot nieuwe therapeutische middelen zullen onze innovatieve modellen gaan worden toegepast in combinatie met de allernieuwste technologie en gaat worden bepaald hoe transport in axonen en het cytoskelet zijn aangedaan. Dit wordt onder andere gedaan met zogenaamde microfluidics chips die ons in staat stellen om de verbinding van motorische zenuwcellen en spier, de neuromuscular junction (NMJ), in detail te bestuderen. Ook gaat worden gekeken naar de functionele veranderingen die worden veroorzaakt door schade aan het cytoskelet, bijvoorbeeld naar de uitgroei van axonen of het uitscheiden van zogenaamde exosomen. Dit zijn kleine pakketjes die door de ene zenuwcel worden uitgescheiden en door een volgende worden opgenomen, om zo bijvoorbeeld in leven te blijven. Dit werk zal inzicht verschaffen in de manier waarop repeat verlengingen ziekte veroorzaken, maar zal ook leiden tot het identificeren van veranderingen in de motorische zenuwcellen van ALS patiënten die kunnen helpen bij het bepalen van welke medicijnen effectief zullen zijn in deze patiënten. Een medicijn dat deze veranderingen vertraagd of teniet doet is een goede kandidaat voor klinische studies. Niet alleen voor ALS patiënten met repeat verlengingen, maar waarschijnlijk voor veel meer ALS patiënten omdat ATXN2 eiwitophopingen in meer dan 25% van de patiënten voorkomen. Verder heeft ATXN2 een effect op TDP-43 ophopingen die in meer dan 98% van de ALS patiënten voorkomen.
Samenvattend heeft dit voorstel als doel om meer inzicht te verschaffen in hoe repeat verlengingen in ATXN2 leiden tot ALS om vervolgens dit resultaat te gebruiken voor het ontwikkelen van nieuwe medicatie voor (ATXN2) ALS patiënten.
Aanvrager project: ALS Centrum Nederland