Histamine werkt in de hersenen als een chemische boodschapper. Het is betrokken bij functies als de waak-slaap cyclus, de energiehuishouding, hormoonregulatie, motorische functies en informatieverwerking in de hersenen. Al deze functies zijn aangetast bij Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).
Zowel bij patiënten met sporadische ALS als bij diermodellen voor ALS zijn er sterke aanwijzingen dat histamine een rol speelt bij deze verstoorde functies. Met de nieuwste chemische analysemethoden zijn er bij ALS consistent veranderingen waargenomen in histaminereceptoren (H1- 4R’s) en in het afbraakproduct van histamine, N-methyltransferase (HMT).
Bijzonder is dat behandeling van het ALS-diermodel, koper-zink superoxide dismutase 1 (SOD1)-G93A-muizen, behandeling met histidine, de voorloper van histamine, vele ALS-symptomen verbeterden, waaronder levensduur, motorische prestaties, gliose, spieratrofie en de overleving van motorneuronen.
Histamine wordt uitsluitend door hersencellen gemaakt in het achterste deel van de hypothalamus, in de tuberomamillaire kern (TMN). Informatie over de histamineproductie in de TMN bij ALS-patiënten ontbreekt echter geheel. Wij veronderstellen dat de histamineproductie in ALS sterk verminderd is. Als dat zo is bestaan er reeds medicijnen (Histamine-antagonisten/inverse agonisten) die de histamine afgifte uit de TMN kunnen stimuleren (dit gebeurt via stimulatie van de H3-receptor die als een als autoreceptor functioneert). De TMN kan dus een veelbelovend behandelingsdoelwit zijn als deze histamine cellen inderdaad verminderd actief zijn bij ALS.
We zullen eerst de veranderingen in de histamine producerende cellen in de TMN bij ALS onderzoeken met technieken die we reeds bij diverse andere ziektebeelden met succes hebben toegepast (kwantitatieve immunohistochemie van histidinedecarboxylase (HDC), het sleutelenzym van neuronale histamineproductie). Via de Nederlandse Hersenbank kunnen we beschikken over hersenweefsel van 13 ALS donoren en 13 goed op elkaar afgestemde controles.
Ten tweede zullen we systematisch de ALS-neuropathologische marker kwantificeren,TDP-43 (het transactive response DNA-bindend eiwit 43 kDa) in die gebieden van de hypothalamus die betrokken zijn bij veranderingen in het metabolisme, slaap-waak en emotie. Ten slotte zullen we de veranderingen in de H3R-receptorexpressie in de TMN bepalen. De resultaten zullen naar wij hopen de argumenten geven om de weg te effenen voor de behandeling van ALS patiënten met H3R-antagonisten.
Aanvrager project: Netherlands Institute for Neuroscience (Nederlands Herseninstituut)