Hopelijk gaan we nu de vruchten plukken

Juni 2018

Er worden steeds meer genen ontdekt die een rol spelen bij ALS. Neuroloog Michael van Es beseft dat deze voortuitgang voor patiënten nog nauwelijks zichtbaar is. ‘Ik hoop dat we nu ook de vruchten gaan plukken van deze kennis, zodat we de ziekte kunnen stoppen of zelfs genezen. De behandeling zal echter niet voor iedere patiënt dezelfde zijn.’


Dr. Michael van Es: ‘Sneller van start met onderzoek naar
experimentele medicijnen’

Na zijn studie geneeskunde kwam neuroloog Michael van Es bij toeval in aanraking met de ziekte ALS. ‘Ik wachtte op een plek voor mijn coschappen en wilde in de tussentijd iets zinnigs doen. Ik kon stage lopen bij een groep Utrechtse wetenschappers die onderzoek deed naar ALS. Deze aangrijpende ziekte heeft me daarna nooit meer losgelaten. Daar moest een oplossing voor komen.’ Sinds 2010 werkt Van Es als neuroloog bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) en bij het ALS Centrum Nederland, een samenwerkingsverband van het UMCU en het AMC in Amsterdam. Naar die oplossing voor ALS is hij nog naarstig op zoek. Hoewel de echte doorbraak nog moet komen, is er wel hoop, laat hij weten.

Binnen het ALS Centrum Nederland lopen diverse wetenschappelijke onderzoeken die mede worden gefinancierd door Stichting ALS Nederland. Het doel van die studies is de ziekte ALS te ontrafelen en een gepaste therapie te ontwikkelen. Ook andere motorneuronziekten, zoals PSMA, PLS en segmentale en distale SMA, worden daarin meegenomen. Een belangrijk onderzoek volgens Van Es is de Prospectieve ALS-studie Nederland, kortweg PAN genoemd. ‘Daar zijn we hier zo’n dertien jaar geleden mee gestart. Iedere ALS-patiënt in Nederland leggen we een uitgebreide vragenlijst voor over bijvoorbeeld leefstijl, voeding en blootstelling aan gevaarlijke stoffen. Dat doen we telkens ook bij een gezond persoon van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht uit dezelfde huisartsenpraktijk als die van de ALS-patiënt. Zo kunnen we de risicofactoren opsporen. We hebben nu van duizenden mensen die informatie. Sinds enkele jaren doen ook Italië, Engeland en Duitsland mee met het voorleggen van deze vragenlijsten, die per land zijn vertaald.’

Grootste ALS-databank

Uit deze grootste ALS-database van de wereld zijn al diverse risicofactoren gedistilleerd. Voorbeelden daarvan zijn roken, blootstelling aan uitlaatgassen – vooral van dieselmotoren – het hebben opgelopen van meerdere hersenschuddingen en een snellere stofwisseling. Van Es licht de laatste twee toe. ‘Zo is bekend dat American football-spelers, die stelselmatig op hun hoofd worden geramd, ziektes als parkinson, alzheimer en ALS veel jonger krijgen dan normaal. Verder zien we dat ALS-patiënten vaak relatief veel vet en dus calorierijk eten, terwijl ze licht in gewicht blijven. Ze krijgen daardoor minder hart- en vaatziekten, maar het idee is dat hun snellere stofwisseling de kans op ALS verhoogt. Al dit soort inzichten moet uiteindelijk leiden tot een betere leefstijl en dus preventie.’

Verder zijn de wetenschappers van het ALS Centrum Nederland bezig met het onderzoeken van het ziekteproces om vervolgens een adequate behandeling te kunnen ontwikkelen. Het project MinE is daar een mooi voorbeeld van. MinE is het grootste internationale genetische onderzoek naar ALS. Dit onderzoek is in Nederland gestart en er doen nu vijftien landen aan mee. ‘Van bijna 10.000 patiënten is het DNA in kaart gebracht’, zegt Van Es. ‘Dat is bijna de helft van het beoogde aantal van 22.500. We zoeken naar genetische verschillen bij ALS-patiënten en gezonde controlepersonen. We hebben tot nu toe zo’n twintig genen gevonden met afwijkingen die direct leiden tot ALS. Van nog eens twintig genen weten we dat die het risico van ALS verhogen. Sinds het project MinE – mining is Engels voor graven – van start is gegaan, vinden we jaarlijks drie tot vijf nieuwe genen’.

Drie soorten genen

De gevonden genen geven meer inzicht in het proces van de ophoping van het eiwit TDP43 in de zenuwcellen. Deze ophoping, die kenmerkend is voor ALS, leidt uiteindelijk tot de dood van die cellen. Het gevolg is dat de spieren niet meer worden aangestuurd, wat weer leidt tot spierverzwakking, stijfheid en spasticiteit en uiteindelijk tot de dood. Van Es deelt de gevonden genen in drie categorieën in. ‘Eén categorie is verantwoordelijk voor de aanmaak van transporteiwitten. Zenuwcellen zijn heel lang: van hersenen naar spieren is de lengte globaal een meter. Over die lange snelweg moeten eiwitten zich verplaatsen. Bij ALS-patiënten werkt dat systeem onvoldoende. Een tweede categorie is betrok-ken bij de eiwitafbraak. Dat afbraakproces is noodzakelijk. Als dat niet goed verloopt, ontstaat er ophoping van eiwitten. De derde categorie genen heeft te maken met zogenaamde RNA-bindende eiwitten. Wanneer die niet goed functioneren, krijg je eveneens klontering van eiwitten. Er kan dus op diverse fronten iets misgaan en dat verschilt per patiënt.’

Dankzij deze moleculair biologische inzichten beginnen wetenschappers de onderliggende processen van ALS beter te begrijpen. Van Es zegt dat er de laatste jaren enorme stappen zijn gezet. ‘Vroeger had je geen flauw benul waardoor ALS werd veroorzaakt. Gerichte therapieën waren er dan ook niet. Je ging op goed geluk te werk, bijvoorbeeld met ontstekingsremmers. Nu kunnen we veel gerichter medicijnen ontwikkelen en deze in het laboratorium testen.’ Voor dat testen heeft het ALS Centrum Nederland speciale cellen ontwikkeld. Door stamcellen van huidcellen van patiënten te reprogrammeren, worden ze gedwongen motorische zenuwcellen te worden. Omdat die cellen van een ALS-patiënt zijn, ontstaan daarin de gevreesde eiwitophopingen. Zo is het mogelijk de werking van nieuwe medicijnen op die cellen te bestuderen. In het buitenland worden ook proefdieren met ALS voor dit soort onderzoek gebruikt.

‘Aangezien bij ALS-patiënten de oorzaak verschillend kan zijn, zal er nooit een algemene therapie komen voor deze ziekte maar een behandeling op maat’, benadrukt Van Es. De aanpak zal volgens hem afhankelijk zijn van wat er per patiënt misgaat. ‘Vergelijk het met kanker. Er zijn vele soorten kanker en die reageren ook allemaal verschillend op therapieën.’ Zo hoopt de neuroloog samen met collega’s nog dit jaar een onderzoek te starten naar de mogelijkheid van een genetische therapie – de antisense-techniek – om een afwijking in het C9orf72-gen te corrigeren. Dat gen is onder andere verantwoordelijk voor eiwitafbraak. Het genfoutje, dat die afbraak verstoort en bij 5 tot 10 procent van de ALS-patiënten voorkomt, bestaat uit vele herhalingen van een bepaald stukje van C9orf72. Met de antisense-techniek willen de onderzoekers dit gen uitschakelen bij ALS-patiënten met dat defecte gen. Van Es: ‘Wij doen mee aan dit onderzoek van het Amerikaanse farmaceutische bedrijf Biogen omdat het een hoopvolle aanpak is. Aangezien de therapie beperkt moet blijven tot het zenuwstelsel, dienen we de kunstmatige stukjes DNA alleen via een ruggenprik toe. Of we hiermee de ziekte kunnen stoppen of helemaal genezen, weten we niet. Bij proefdieren is aangetoond dat ze ook vooruitgingen.’ Van Es wijst erop dat nieuwe therapieën voor ALS misschien ook bruikbaar zijn voor andere motorneuronziekten, die gepaard gaan met dezelfde genetische afwijkingen. Hij beschouwt deze ziekten als een syndroom die door verschillende processen kunnen worden veroorzaakt.

Om het onderzoek naar ALS te versnellen, hebben het ALS Centrum Nederland, Stichting ALS Nederland en ALS Patients Connected onlangs de handen ineengeslagen om gezamenlijk een onderzoeksagenda voor de komende jaren op te stellen. Van Es is enthousiast over deze stap. ‘Het aantal geneesmiddelenstudies tot nu toe is te klein. Door deze samenwerking kunnen we patiënten beter bereiken, zodat we sneller van start kunnen met onderzoek naar experimentele medicijnen. Ook onderzoeksgroepen in andere landen en farmaceutische bedrijven willen we stimuleren om mee te doen.’

Combinatietherapie

Niet alleen genezing van de ziekte staat op de onderzoeksagenda, ook de bestrijding van de gevolgen van de eiwitophoping: de secundaire processen. Naast investeren in de beste zorg en het verbeteren van het zorgklimaat en de zorgomstandig-heden denkt Van Es aan een combinatietherapie, waarbij bijvoorbeeld ontstekingsremmers, gluta-maatremmers, medicijnen die de eiwitafbraak bevorderen en/of middelen die de werking van de mitochondriën verbeteren, kunnen worden ingezet. ‘Zolang we de ziekte niet kunnen genezen, is het ontzettend belangrijk dat de kwaliteit van leven van ALS-patiënten zo goed mogelijk is.’


Michael van Es (38) studeerde geneeskunde aan de Universiteit Utrecht. Zijn opleiding tot neuroloog deed hij in het UMC Utrecht, waar hij later in 2010 cum laude promoveerde op een onderzoek naar de genetische achtergronden van ALS. Vervolgens vertrok hij voor een postdoc naar de Universiteit van Californië in San Diego, in de Verenigde Staten. Daar verdiepte hij zich in de zogenaamde repeat expansie-aandoeningen. Hierbij leiden vele herhalingen van hetzelfde stukje DNA tot een ziekte, zoals ook bij een deel van de ALS-patiënten gebeurt. Op dit moment werkt Van Es als neuroloog bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) en bij het ALS Centrum Nederland, waar hij zich richt op diagnostiek en behandeling van motorneuronziekten.