TRICALS – Towards a cure (deel 1)

Achtergrond

Momenteel is er helaas nog steeds een grote behoefte aan een effectieve behandeling voor mensen met ALS. Het is bijna 25 jaar geleden dat het laatste en enige medicijn voor ALS werd goedgekeurd in Europa. De overleving van mensen met ALS is verbeterd, maar blijft onacceptabel kort. Veel veelbelovende therapieën zijn getest, maar geen van hen bereikte de patiënt. Dit is een harde conclusie die het frustrerend trage en niet-succesvolle proces van medicijnontwikkeling bij ALS illustreert.

We zijn de afgelopen decennia veel meer te weten gekomen over de oorzaak van ALS. Het is duidelijk geworden dat ALS niet één ziekte is: ALS is hoogstwaarschijnlijk een verzameling subtypen die allemaal leiden tot dezelfde symptomen van ALS. Het kan zijn dat voor elk subtype een specifieke therapie ontwikkeld moet worden. Met andere woorden, het is waarschijnlijk dat er voor ALS een groot aantal geneesmiddelen of andere vormen van therapie uitgetest moeten worden om te komen tot een effectieve behandeling voor mensen met ALS.

Het ALS Centrum Nederland heeft uitgebreide ervaring met het opzetten en uitvoeren van door de industrie en door onderzoekers geïnitieerde trials bij ALS. In het UMC Utrecht werkt een grote, multidisciplinaire, onderzoeksgroep met als enig doel zo snel mogelijk een effectieve behandeling voor mensen met ALS te vinden.

Aangezien ALS een relatief zeldzame en complexe aandoening is, is het onwaarschijnlijk dat één enkele wetenschapper, benadering of land in staat zal zijn op zichzelf effectieve behandelingen voor mensen met ALS te vinden. Om toch succesvol te zijn, moeten we een radicale verandering tot stand brengen in de manier waarop we de afgelopen decennia hebben gewerkt.

We weten dat de meeste mensen met ALS graag willen deelnemen aan klinische studies in de hoop dat dit ten goede zal komen aan henzelf of toekomstige patiënten. Momenteel kan echter slechts 2% van alle patiënten met ALS deelnemen aan therapie trials. Dit moet veranderen.

Geneesmiddelenonderzoek geeft mensen met ALS de mogelijkheid om bij te dragen aan het vinden van een oplossing voor deze ziekte.

TRICALS – Towards a cure (deel 1)

Daarom zijn Europese en Australische ALS-centra recent gestart met een nieuw en uniek initiatief: TRICALS, het ‘Treatment Research Initiative to Cure ALS’. Het doel is eenvoudig maar ambitieus: elke ALS-patiënt de mogelijkheid bieden om deel te nemen aan hoogwaardige, therapie trials die onze kennis van de ziekte vergroten en betere, effectievere behandelingen voor ALS identificeren. Dit kan alleen worden bereikt als ALS-centra, ALS-patiënten, ALS-stichtingen en andere fondsenwervende instanties hun krachten bundelen en nauw samenwerken, zoals beoogd in dit initiatief.

TRICALS zal vernieuwende methoden introduceren om trials uit te voeren, zodat de belasting en het aantal mensen op placebo zo laag mogelijk wordt. Ook zal TRICALS de zogenaamde ‘trial readiness’ voor ALS verbeteren door een efficiënte en effectieve infrastructuur op te zetten, om zo het aantal ALS trials te vergroten. Bovendien zal TRICALS een gunstig behandeleffect voor mensen met ALS zodanig vastleggen, dat het door instanties zoals de EMA en FDA erkend wordt.

Doelstellingen

De specifieke doelstellingen van het huidige projectvoorstel ‘TRICALS – Towards a Cure (deel I)’ zijn:
1. Het opzetten van innovatieve, multi-center trials met drie veelbelovende geneesmiddelen: Triumeq, lithiumcarbonaat en een orale formulering van Edaravone. Dit houdt in: ontwikkelen protocol, goedkeuring ethische commissie, training van alle centra om de beoordeling van uitkomstmaten te harmoniseren;
2. De inclusie van, in eerste instantie, 100 patiënten in één van de drie trials in Nederland. Elk ALS centrum zal zich inzetten voor financiering van deelname van mensen met ALS in hun eigen land of heeft die financiering al verkregen;
3. Het opzetten van een veilig en duurzaam online (EMA en FDA goedgekeurd), multi-center, ALS Data entry- systeem en Data Management plan voor de drie, en toekomstige, ALS-trials;
4. Het opzetten van een virtuele, geharmoniseerde biobank van plasma, DNA / RNA, liquor-monsters van alle deelnemers aan de trials voor biomarker studies.

TRICALS – Towards a Cure (deel I) is een belangrijke eerste stap in een gezamenlijk, internationaal initiatief van ALS onderzoekers, patiënten en stichtingen om de behandeling van mensen met ALS te verbeteren.

Update 30 juni 2020

De medicatiestudies die beschreven worden in dit project hebben vertraging opgelopen i.v.m. de huidige coronacrisis. Echter, hebben we in de afgelopen periode wel een aantal belangrijke stappen gezet:

Lithium studie. De opzet voor deze studie hebben we afgerond en we hebben in juni 2020 goedkeuring gekregen van de EMA voor het studieontwerp (zie ook rapportage TRICALS – Reactive). Momenteel bevinden we ons in de laatste fase van de voorbereidingen en ronden we de gesprekken af met alle betrokken partijen. De laatste onderhandelingen vinden nu nog plaats met de monitor van de studie die de veiligheid van patiënten moet waarborgen. In de komende periode gaan we de studie bij de METC indienen (naar verwachting september/oktober), zodat we hopelijk in december/januari de eerste patiënten kunnen includeren.

Triumeq. De studie naar dit medicijn heeft vertraging opgelopen wegens beperkingen in het creëren van de studiemedicatie. Inmiddels hebben we samen met het bedrijf TioFarma (NL) een capsule ontworpen waarin Triumeq of het nepmedicijn zit. De Triumeq capsule heeft in juli alle benodigde stabiliteitstesten succesvol doorstaan. Ook is de methode voor het verder ontwikkelen van de studiemedicatie geschikt bevonden. We zijn momenteel in gesprek met de farmaceut over de resultaten van het stabiliteitsonderzoek en het door ons voorgestelde studieontwerp. Gezien de omvang van de studie, en de stappen die nog genomen moeten worden zal waarschijnlijk de eerste patiënt in april 2021 worden geïncludeerd.

Voor zowel de lithium als de Triumeq studie geldt dat het studieontwerp identiek is en recent is voorzien van EMA-goedkeuring. Gezien het belang om toekomstige studie op eenzelfde en efficiëntere manier uit te voeren hebben we de rationale voor het studieontwerp beschreven in een wetenschappelijk artikel (1). Het artikel zal in oktober ter publicatie worden aangeboden.

Referenties

  1. van Eijk et al. Challenging the established order: Phase 3 trial design for amyotrophic lateral sclerosis. To be submitted to Neurology. 2020.

Update 31 december 2020

De medicatiestudies die beschreven worden in dit project hebben de afgelopen periode vertraging opgelopen i.v.m. de huidige coronacrisis. Echter, er zijn een aantal belangrijke stappen gezet in de afgelopen maanden:

Lithium studie: De voorbereidingen rondom de studie zijn afgerond en de studie ligt momenteel ter evaluatie bij de METC. We hebben de afgelopen maanden de distributie van de studiemedicatie uitgewerkt voor Europa en Australië, de monitoring opgezet en contracten afgesloten met betrokken partijen. Dit zal de eerste trial worden waarbij Stichting TRICALS als Sponsor (verantwoordelijke partij) zal optreden. We hopen METC goedkeuring in april te ontvangen en daarna spoedig te starten.

Triumeq studie: De contracten tussen de 3 verschillende sponsoren zijn ondertekenend en het protocol is afgerond. We hebben reeds METC goedkeuring in Australië en zullen de studie op de korte termijn aanbieden bij de METC van het UMC Utrecht. Daarnaast zijn de onderhandelingen met ViiV Healthcare afgerond (de leverancier van de studiemedicatie). Zodra de METC van het UMC Utrecht de studie goedkeurt zal de medicatie geleverd worden aan TRICALS en kan de studie starten.

MetFlex studie: Vanwege het uitvallen van de iAdore trial hebben we een nieuwe studie opgestart: de MetFlex. De MetFlex trial bekijkt trimetazidinine, een hartmedicijn, in een open-label phase 2 studie. Het doel van de studie is om te kijken of we het metabolisme in patienten met ALS omlaag kunnen brengen. De studie is een samenwerking tussen Brisbane en Utrecht en bouwt verder op de bevindingen van de MEASURE studie. De MetFlex is grotendeels gefinancierd door een subsidieaanvraag bij FightMND. Momenteel ligt het MetFlex protocol bij de METC en hopen we in april de eerste patiënt te kunnen includeren. Patiënten zullen voor 12 weken het middel krijgen en 5 keer het ziekenhuis bezoeken voor stofwisselingsonderzoek.

Bekijk hier de video met uitleg over Tricals

Update 30 juni 2021

Inmiddels is het masterprotocol van de MAGNET studie goedgekeurd door de METC (juni 2021) en is de studie gestart in het UMCU. We zijn in de eerste fase van patiënten screening en momenteel wordt het DNA bepaald van een aantal patiënten. Aan de hand van de DNA uitslag wordt bepaald of de patiënten geschikt zijn voor deelname. In de eerste fase van MAGNET wordt lithium carbonaat bekeken voor patiënten met een mutatie in het UNC13A gen. Het totale aantal patienten dat meedoet aan de lithium studie is 171, daarvoor zullen we ongeveer 1200-1400 patiënten gaan screenen in de komende twee jaar (mutatie komt voor bij 1 op de 6). We zijn ook in gesprek met partners uit de industrie om binnenkort extra armen toe te voegen aan de MAGNET studie zodat we meerdere middelen tegelijkertijd kunnen testen.

Daarnaast is de MetFlex studie goedgekeurd door de METC (mei 2021). Dit is een kleinere fase 2 studie in samenwerking met Brisbane. Er zijn momenteel 4 van de 36 patiënten geïncludeerd. Om in aanmerking te komen moeten patiënten een verhoogde stofwisseling hebben. We verwachten dat de eerste studieresultaten in mei 2022 bekend zullen zijn.