Project MinE: Het grootste genetische onderzoek naar ALS wereldwijd. Door het volledige DNA van 15.000 ALS-patiënten te vergelijken met dat van 7.500 controle personen, is de verwachting dat de genetische oorzaak van ALS boven water komt.

Mensen met ALS verdienen een effectieve behandeling en snellere toegang tot nieuw te ontwikkelen medicijnen. Daarom is TRICALS opgezet. TRICALS, voluit het Treatment Research Institute for the Cure of ALS, is een online platform voor een intensieve samenwerking tussen mensen met ALS, ALS centra in academische ziekenhuizen en de farmaceutische industrie. Door deze intensieve samenwerking kunnen we geneesmiddelenonderzoek voor ALS versnellen.

Biotechbedrijf Regenesance richt zich op het ontwikkelen van therapieën specifiek voor zenuw- en spierziekten. Uitgangspunt is dat een onderdeel van het immuunsysteem verstoord wordt, dat van invloed is op de verbinding tussen zenuwen en spieren. Regenesance verwacht eind 2016 te kunnen beginnen met de eerste klinische testfases.

Eiwitten zijn de bouwstenen van ons lichaam en hebben veel belangrijke functies binnen elke cel. Veranderingen (mutaties) in ALS-genen van ALS-patiënten leiden er toe dat een aantal eiwitten in de motorische zenuwcellen afwijken. Hierdoor gaan deze eiwitten samenklonteren, waardoor zij hun werk niet meer kunnen doen. Dit project onderzoekt de afwijkende eiwitten in de motorische zenuwcellen en de processen die er toe leiden dat de motorische zenuwcellen afsterven.

Een verandering (mutatie) in een van de ALS-genen veroorzaakt de familiaire vorm van ALS. Het is grotendeels onbekend waarom motorische zenuwcellen afsterven als er een mutatie in zo’n gen is. De onderzoekers kweken stamcellen uit de huidcellen van ALS-patiënten. Deze stamcellen laten zij in het laboratorium uitgroeien tot motorische zenuwcellen. Dit stelt hen in staat na te gaan wat er mis gaat in de motorische zenuwcel en om nieuwe behandelingen op deze zenuwcellen uit te proberen.

In de ALS biobank en database wordt van zo veel mogelijk patiënten met ALS, PLS en PSMA en (gezonde) controlepersonen in Nederland, relevante onderzoeksinformatie verzameld en opgeslagen voor wetenschappelijk onderzoek. Het ALS Centrum vraagt alle ALS, PLS en PSMA-patiënten om vragenlijsten in te vullen en bloed te geven voor onderzoek. Dit is de basis voor veel wetenschappelijk onderzoek naar de oorzaak en behandeling voor ALS, PLS en PSMA.

TW001 is het eerste geneesmiddel dat biotechbedrijf Treeway wil gaan testen door middel van klinische trials. De verwachting is dat TW001 de ziekte zal vertragen. Gedurende 18 maanden zal het middel op 300 patiënten getest worden. Deze testfase gebeurt in samenwerking met het ALS Centrum en het TRICALS instituut.

Het doel van Project MinE is om de genetische oorzaak van ALS te vinden. Binnen Project MinE wordt het DNA-profiel, oftewel al het erfelijke materiaal, van 15.000 ALS-patiënten en 7.500 gezonde controlepersonen wereldwijd volledig afgelezen (whole genome sequencing). Dit resulteert in bijna zeven petabytes aan data die geanalyseerd moet worden. ‘Beyond Project MinE -NL’ dekt de investeringen in opslag- en rekencapaciteit en experts in het omgaan met grote hoeveelheden data.

Met de nieuwste MRI-scan technieken (Tesla 3 en Tesla 7) kan er al vroeg gekeken worden of er door de ALS schade is in de hersenen. Op deze MRI-scans is in de hersenen en in het ruggenmerg van ALS-patiënten te zien of motorische zenuwcellen achteruitgaan. En daarmee kunnen de onderzoekers van het ALS Centrum op het UMC Utrecht steeds beter voorspellen hoe snel de ziekte bij de patiënt zal verlopen. Sommige patiënten overlijden binnen maanden na de eerste symptomen. Bij andere patiënten verloopt de ziekte veel langzamer. Dit MRI-onderzoek heeft ten doel om het ziekteverloop beter te voorspellen.

Projectaanvraag van het ALS Centrum. Het betreft wetenschappelijk onderzoek onder eeneiige tweelingen waarbij een van de tweeling ALS heeft. De genetische risicofactoren voor ALS worden bij deze tweelingen onderzocht. Alhoewel eeneiige tweelingen wat betreft DNA heel veel op elkaar lijken zijn ze niet identiek. Vroeg in de ontwikkeling van het embryo kunnen al kleine genetische verschillen ontstaan. Van dit tweelingenonderzoek kunnen we leren welk samenspel van genetische factoren invloed heeft op het ontstaan van ALS.

Projectaanvraag van het ALS Centrum. Het doel van NiSALS (Neuroimaging Society in ALS) is om internationale samenwerking te bevorderen op het gebied van beeldonderzoek in ALS. Veel ALS centra wereldwijd hebben MRI-scans van ALS-patiënten en gezonde controlepersonen. Deze centra werken dankzij NiSALS op internationaal vlak steeds meer samen en delen hun onderzoeksdata. Dit versnelt de bevindingen over het verloop en de verspreiding van ALS in de motor neuronen in de hersenen en het ruggenmerg.

Er zijn diverse aanwijzingen dat een verhoogde stofwisseling een rol speelt bij het ontstaan en beloop van ALS. Een behoorlijk deel van de ALS-patiënten verliezen gewicht nog voordat ze spierzwakte krijgen. ALS-patiënten eten, voordat ze ziek worden, meer calorieën en vetten terwijl ze een juist lager lichaamsgewicht hebben. Dit wijst op een verhoogde stofwisseling. Een lager lichaamsgewicht en een gewichtsverlies tijdens de ziekte leiden tot een slechtere prognose en kortere overleving. Met calorierijke diëten kan de stofwisseling mogelijk positief worden beïnvloed, met mogelijk een gunstig effect op de overleving. Het doel is om de stofwisseling van ALS-patiënten en gezonde controlepersonen te vergelijken en heel specifiek patiënten te selecteren die baat kunnen hebben bij therapeutisch ingrijpen op de stofwisseling door middel van een calorierijk dieet.

Project TryMe is er op gericht de zoektocht naar behandelingen voor ALS te versnellen. Prof. dr. Leonard van den Berg, coördinator ALS Centrum Nederland: “Voor verschillende ALS-genen bekijken onderzoekers wat er door de fout in het gen misgaat in de zenuwcel. Vervolgens wordt in het laboratorium gezocht naar experimentele behandelingen die hierop kunnen ingrijpen. Mogelijk hebben patiënten met verschillende ALS-genen, verschillende behandelingen nodig. In efficiënte trials testen we de effecten van behandelingen. In deze trials gebruiken we wearables (mobiele apparaatjes die op het lichaam gedragen worden, zoals een smart-watch) en e-health dagboekjes waarin patiënten symptomen bijhouden. Het doel is het ontwikkelen van therapie op maat, oftewel personalized medicine.”

De ALS-bank/collectie van het AMC is een faciliteit opgericht in 1986 vanuit de afdeling Neuropathologie. Het doel was en is tweeledig.
Ten eerste een bevestiging van de diagnose ALS en weefsel voor onderzoek. In de beginjaren van de bank bleek dat er in ongeveer 15% van de ALS-patiënten, die ter obductie kwamen, er geen sprake was van ALS maar van een andere ziekte. Tegenwoordig is dit ongeveer 7%.
Ten tweede om tevens onderzoekers op het gebied van de neurowetenschappen te voorzien van goed klinisch en pathologisch gekarakteriseerd weefsel van ALS-patiënten voor onderzoek en experimenten.

Op basis van de eerste resultaten van een pilotstudie naar een behandeling tegen slikstoornissen bij ALS-patiënten, wordt een zogenoemde klinische trial (een wetenschappelijke methode om vast te stellen of een behandeling werkt) gestart om het effect van Penicilline G en Hydrocortison bij ALS-patiënten verder te onderzoeken.

Grootschalige studies naar de ziekte ALS suggereren dat genetische factoren betrokken zijn bij het ziekteverloop, met name bij dragers van C9orf72 repeat expansie mutaties,  de meest voorkomende ALS mutatie (8-10% van alle ALS-patiënten). Het ziekteverloop betreft de snelheid van de progressie van de ziekte, de leeftijd waarop de ziekte ontstaat, en óf de ziekte überhaupt zich wel zal openbaren. Het identificeren en karakteriseren van deze genetische factoren is van groot belang voor genetische counseling, het opzetten van klinische trials en de ontwikkeling van patiënt-specifieke geneesmiddelen. Genetische counseling betreft het goed voorlichten van familieleden van patiënten met ALS die deze genetische afwijking hebben omtrent hun risico op het krijgen van de ziekte. In dit project worden celsystemen opgezet om systematisch te zoeken naar genetische factoren die de aanmaak van mutant C9orf72 beïnvloeden. Factoren zullen experimenteel en met whole genome sequencing data, verzameld in Project MinE, worden gevalideerd en kunnen dienen als targets voor de ontwikkeling van “precisie therapie” (op maat gerichte therapie voor die patiënten die deze mutatie hebben). Daarnaast zullen de geïdentificeerde genetische factoren direct toegepast worden ter verbetering van de genetische counseling.

Op MRI-scans van de hersenen van ALS-patiënten zijn specifieke afwijkingen zichtbaar. Ook zijn voor ALS duidelijke risicogenen aangetoond. Hoe deze genetische afwijkingen leiden tot de ziekte ALS en de voor ALS karakteristieke afwijkingen op MRI-scans is vooralsnog onduidelijk. In dit project zullen we gebruik maken van grote databases van genetische bevindingen in ALS. We zullen expressie van het hele transcriptoom meten in gezonde personen, dat we door correlatieberekeningen zullen relateren aan de voor ALS karakteristieke breinafwijkingen op MRI (corticale verdunning en connectiviteit). Zo kunnen we nieuwe ALS-genen ontdekken en een virtueel brein maken dat publiek toegankelijk wordt en nuttig zal zijn voor allerlei toekomstige onderzoeken.   

Het uiteindelijke doel van dit project is om een ALS-on-a-chip model te ontwikkelen om verder inzicht te krijgen in het ziekteproces van ALS en om, uiteindelijk per patiënt, te testen welke medicatie effectief is in het vertragen of stoppen van dit ziekteproces. Een belangrijke deliverable van dit project is een ALS chip die kan worden gebruikt door de ALS research community voor het verder ontrafelen van de pathologie die leidt tot de ziekte en voor het vinden van nieuwe medicatie.

Oxidatieve stress, een conditie die ontstaat door een overmaat aan vrije zuurstofradicalen, blijkt belangrijk in de pathologie van ALS. Anti-­oxidanten of stoffen die zuurstofradicalen kunnen wegvangen zoals edaravone (Radicava) zijn daarom interessant als medicijn voor ALS. Om de effectiviteit van dit soort medicijnen in klinische studies te bevestigen en om deze studies mogelijk te versnellen is het hebben van oxidatieve stress biomarkers zeer waardevol. Treeway wil onderzoeken of twee geselecteerde testen voor het meten van de oxidatieve stress biomarkers 3-­nitrotyrosine en 8-­OH(d)G in plasma, CSF en/of urine van ALS patiënten gekwalificeerd kunnen worden voor gebruik als oxidatieve stress biomarker testen in klinische vervolgstudies.

Eerder hebben we ontdekt dat ALS een unieke genetische architectuur heeft. Het verder ophelderen van de genetische architectuur is van groot belang voor (1) gericht onderzoek naar de nieuwe risicofactoren, (2) genetische counseling en (3) strategische ontwikkeling van gentherapieën. Bestaande methoden schieten voor ALS echter tekort. In dit project genaamd ontwikkelen we een nieuwe methode om de genetische architectuur op te helderen. Door een combinatie van GWAS data, whole genome sequencing (project MinE) en geavanceerce Bayesiaanse statistiek beschrijven we: (1) hoeveel genetische risicofactoren er voor ALS zijn, (2) hun frequentie en (3) hun effectgrootte. Tenslotte maken we deze methode (als software) publiekelijk beschikbaar.

Dit project heeft als belangrijkste doel om innovatieve studie methodes te ontwikkelen en breed toegankelijk te maken voor onderzoekers.

Het optimaliseren van methoden voor medicijnonderzoek vergt zeer gespecialiseerde kennis dat het gebruik van die innovatieve methoden bemoeilijkt. Om deze reden is het ALS Centrum nu met TRICALS-Reactive begonnen met het ontwikkelen van een platform dat niet alleen het initiatief neemt in het opzetten van medicijnstudies, maar er ook voor zorgt dat verbeteringen en vernieuwingen daadwerkelijk gebruikt worden in de praktijk.