Doel van dit project is het identificeren van de functiestoornissen van ion-kanalen die aan het afsterven van motorische zenuwcellen ten grondslag liggen. Dit is belangrijk, omdat er inmiddels meerdere medicijnen zijn die deze ion-kanalen kunnen beïnvloeden en zo mogelijk ook het afsterven van zenuwcellen op deze manier kunnen uitstellen of zelfs voorkomen.

In dit onderzoek zullen we de beschadigingspatronen van ALS-, PLS- en PMA-patiënten identificeren om in trials snel en direct de werking van medicijnen op een individueel niveau te kunnen aantonen. Om netwerkbeschadigingen in de hersenen te karakteriseren, maken we gebruik van EEG- en EMG-metingen. We weken voor dit onderzoek nauw samen met het Trinity College Dublin.

Project MRI III zal de heterogeniteit an ALS ontrafelen en specifieke subgroepen identificeren met als doel te komen tot gepersonaliseerde behandeling van ALS. Het is dus noodzakelijk om deze heterogeniteit beter te begrijpen, zodat nieuwe behandelingen ontwikkeld en gepersonaliseerd kunnen worden voor individuele patiënten. Hiertoe maken we gebruik van MRI, dat uitermate geschikt is om de heterogeniteit van ALS te begrijpen.

In dit project van ERIBA zoeken we naar mogelijkheden om verlamming bij ALS tegen te gaan. We gebruiken daarvoor kleine wormen met ALS, waarvan we de biologische veranderingen in kaart te brengen. Door onze vernieuwende aanpak verwachten we resultaten die niet op een ander manier gevonden zouden kunnen worden. De kans op het vinden van een medicijn wordt hiermee vergroot.

Het doel van dit onderzoek is om met behulp van nieuwe technologieën de specifieke eigenschappen van genetische ALS in kaart te brengen die te vinden zijn (in niet-coderend DNA) in ALS relevante celtypes, geïsoleerd uit menselijke hersenen. Hiermee wordt de whole genome sequencing data van Project MinE optimaal gebruikt en geanalyseerd en kan de genetische basis voor ALS, inclusief de bijdragen van verschillende celtypen in de hersenen, verder worden ontrafeld.

Deep learning (DL) is een techniek die in opkomst is in de genetica waar rekening gehouden wordt met de complexiteit en specifieke genetische opmaak. De verwachting is dan ook dat door het toepassen van DL de bestaande genetische datasets nog beter in staat zullen zijn om het optreden en het beloop van ALS te voorspellen.

TRICALS – Origin heeft als doel om een patiëntgerichte, minimaal belastende infrastructuur voor ALS-trials op te zetten waarmee medicijnstudies anders kunnen worden uitgevoerd. Daarbij worden ook innovatieve, niet-invasieve digitale biomarkers ontwikkeld die voor trials gevalideerd worden. Deze vorm van trials hebben als doel om de ontwikkeling van een medicijn tegen ALS te versnellen.

Uit eerder fase 1-onderzoek bleek de orale formulering van het medicijn Edaravone veilig en werd deze goed verdragen met een adequate spiegel in het bloed. In dit project wordt de productie en distributie van de orale vorm van Edaravone nader onderzocht. Naast het feit dat een orale toediening veel patiëntvriendelijker is, heeft de hogere blootstelling door de dagelijkse inname van Edaravone het potentieel om een aanzienlijk groter effect te genereren op het vertragen van ziekteprogressie dan het huidige 10-dagen per maand intraveneus toedienen.

Project MinE is al in 2014 begonnen, met het doel om gedetailleerde genetische gegevens te verzamelen (‘whole genome sequencing’) bij minstens 15.000 patiënten met ALS en 7.500 gezonde controle personen. Hiermee zijn de afgelopen jaren al diverse belangrijke mijlpalen bereikt. Om de continuïteit van het onderzoek te waarborgen, komt er nu een vervolg in Project MinE Beyond NL 2.

Omdat maar weinig ALS-patiënten kunnen deelnemen aan therapie trials, zijn Europese en Australische ALS-centra gestart met een nieuw en uniek initiatief: TRICALS, het ‘Treatment Research Initiative to Cure ALS’. Het doel is om elke ALS-patiënt de mogelijkheid bieden om deel te nemen aan hoogwaardige, therapie trials die de kennis van de ziekte vergroten en betere, effectievere behandelingen voor ALS identificeren. Dit kan alleen door verregaande internationale samenwerking van ALS-centra, ALS-patiënten, ALS-stichtingen en andere fondsenwervende instanties.

Door wetenschappelijk onderzoek zijn we er achter gekomen dat ALS niet één ziekte is, maar meerdere vormen kent. Daarom zullen er ook meerdere behandelingen ontwikkeld moeten worden. Het doel van deze PAN 2 studie is om zoveel mogelijk gegevens van ALS-patiënten te verzamelen om zo verschillende vormen van ALS te kunnen identificeren. Daarom vragen we aan alle patiënten met ALS, PLS en PSMA in Nederland om deel te nemen aan een onderzoek naar de oorzaak en het beloop van deze ziekten. Dit, aangevuld met gegevens van allerlei onderzoeken, levert een uitgebreide dataset op waarmee we de oorzaken en verschillende vormen van ALS, PSMA en PLS hopen te vinden. Dat moet weer leiden tot gerichte behandelingen en leefstijladviezen.

Project MinE: Het grootste genetische onderzoek naar ALS wereldwijd. Door het volledige DNA van 15.000 ALS-patiënten te vergelijken met dat van 7.500 controle personen, is de verwachting dat de genetische oorzaak van ALS boven water komt.

Een verandering (mutatie) in een van de ALS-genen veroorzaakt de familiaire vorm van ALS. Het is grotendeels onbekend waarom motorische zenuwcellen afsterven als er een mutatie in zo’n gen is. De onderzoekers kweken stamcellen uit de huidcellen van ALS-patiënten. Deze stamcellen laten zij in het laboratorium uitgroeien tot motorische zenuwcellen. Dit stelt hen in staat na te gaan wat er mis gaat in de motorische zenuwcel en om nieuwe behandelingen op deze zenuwcellen uit te proberen.

TW001 is het eerste geneesmiddel dat biotechbedrijf Treeway wil gaan testen door middel van klinische trials. De verwachting is dat TW001 de ziekte zal vertragen. Gedurende 18 maanden zal het middel op 300 patiënten getest worden. Deze testfase gebeurt in samenwerking met het ALS Centrum en het TRICALS instituut.

Er zijn diverse aanwijzingen dat een verhoogde stofwisseling een rol speelt bij het ontstaan en beloop van ALS. Een behoorlijk deel van de ALS-patiënten verliezen gewicht nog voordat ze spierzwakte krijgen. ALS-patiënten eten, voordat ze ziek worden, meer calorieën en vetten terwijl ze een juist lager lichaamsgewicht hebben. Dit wijst op een verhoogde stofwisseling. Een lager lichaamsgewicht en een gewichtsverlies tijdens de ziekte leiden tot een slechtere prognose en kortere overleving. Met calorierijke diëten kan de stofwisseling mogelijk positief worden beïnvloed, met mogelijk een gunstig effect op de overleving. Het doel is om de stofwisseling van ALS-patiënten en gezonde controlepersonen te vergelijken en heel specifiek patiënten te selecteren die baat kunnen hebben bij therapeutisch ingrijpen op de stofwisseling door middel van een calorierijk dieet.

De ALS-bank/collectie van het AMC is een faciliteit opgericht in 1986 vanuit de afdeling Neuropathologie. Het doel was en is tweeledig. Ten eerste een bevestiging van de diagnose ALS en weefsel voor onderzoek. In de beginjaren van de bank bleek dat er in ongeveer 15% van de ALS-patiënten, die ter obductie kwamen, er geen sprake was van ALS maar van een andere ziekte. Tegenwoordig is dit ongeveer 7%. Ten tweede om tevens onderzoekers op het gebied van de neurowetenschappen te voorzien van goed klinisch en pathologisch gekarakteriseerd weefsel van ALS-patiënten voor onderzoek en experimenten.

Grootschalige studies naar de ziekte ALS suggereren dat genetische factoren betrokken zijn bij het ziekteverloop, met name bij dragers van C9orf72 repeat expansie mutaties,  de meest voorkomende ALS mutatie (8-10% van alle ALS-patiënten). Het ziekteverloop betreft de snelheid van de progressie van de ziekte, de leeftijd waarop de ziekte ontstaat, en óf de ziekte überhaupt zich wel zal openbaren. Het identificeren en karakteriseren van deze genetische factoren is van groot belang voor genetische counseling, het opzetten van klinische trials en de ontwikkeling van patiënt-specifieke geneesmiddelen. Genetische counseling betreft het goed voorlichten van familieleden van patiënten met ALS die deze genetische afwijking hebben omtrent hun risico op het krijgen van de ziekte. In dit project worden celsystemen opgezet om systematisch te zoeken naar genetische factoren die de aanmaak van mutant C9orf72 beïnvloeden. Factoren zullen experimenteel en met whole genome sequencing data, verzameld in Project MinE, worden gevalideerd en kunnen dienen als targets voor de ontwikkeling van “precisie therapie” (op maat gerichte therapie voor die patiënten die deze mutatie hebben). Daarnaast zullen de geïdentificeerde genetische factoren direct toegepast worden ter verbetering van de genetische counseling.

Op MRI-scans van de hersenen van ALS-patiënten zijn specifieke afwijkingen zichtbaar. Ook zijn voor ALS duidelijke risicogenen aangetoond. Hoe deze genetische afwijkingen leiden tot de ziekte ALS en de voor ALS karakteristieke afwijkingen op MRI-scans is vooralsnog onduidelijk. In dit project zullen we gebruik maken van grote databases van genetische bevindingen in ALS. We zullen expressie van het hele transcriptoom meten in gezonde personen, dat we door correlatieberekeningen zullen relateren aan de voor ALS karakteristieke breinafwijkingen op MRI (corticale verdunning en connectiviteit). Zo kunnen we nieuwe ALS-genen ontdekken en een virtueel brein maken dat publiek toegankelijk wordt en nuttig zal zijn voor allerlei toekomstige onderzoeken.   

Het uiteindelijke doel van dit project is om een ALS-on-a-chip model te ontwikkelen om verder inzicht te krijgen in het ziekteproces van ALS en om, uiteindelijk per patiënt, te testen welke medicatie effectief is in het vertragen of stoppen van dit ziekteproces. Een belangrijke deliverable van dit project is een ALS chip die kan worden gebruikt door de ALS research community voor het verder ontrafelen van de pathologie die leidt tot de ziekte en voor het vinden van nieuwe medicatie.

Oxidatieve stress, een conditie die ontstaat door een overmaat aan vrije zuurstofradicalen, blijkt belangrijk in de pathologie van ALS. Anti-­oxidanten of stoffen die zuurstofradicalen kunnen wegvangen zoals edaravone (Radicava) zijn daarom interessant als medicijn voor ALS. Om de effectiviteit van dit soort medicijnen in klinische studies te bevestigen en om deze studies mogelijk te versnellen is het hebben van oxidatieve stress biomarkers zeer waardevol. Treeway wil onderzoeken of twee geselecteerde testen voor het meten van de oxidatieve stress biomarkers 3-­nitrotyrosine en 8-­OH(d)G in plasma, CSF en/of urine van ALS patiënten gekwalificeerd kunnen worden voor gebruik als oxidatieve stress biomarker testen in klinische vervolgstudies.

Dit project heeft als belangrijkste doel om innovatieve studie methodes te ontwikkelen en breed toegankelijk te maken voor onderzoekers.

Het optimaliseren van methoden voor medicijnonderzoek vergt zeer gespecialiseerde kennis dat het gebruik van die innovatieve methoden bemoeilijkt. Om deze reden is het ALS Centrum nu met TRICALS-Reactive begonnen met het ontwikkelen van een platform dat niet alleen het initiatief neemt in het opzetten van medicijnstudies, maar er ook voor zorgt dat verbeteringen en vernieuwingen daadwerkelijk gebruikt worden in de praktijk.