Project ALS interactoom

ALSinteractoom

 

Bij een afwijking in een ALS-gen wordt in de zenuwcel te weinig, te veel of een afwijkend ALS-eiwit gemaakt. In dit project ‘ALS interactoom’ hebben onderzoekers van het ALS Centrum de eiwitten onderzocht waaraan ALS-eiwitten zich binden. Alle eiwitten die zich aan een specifiek ander eiwit binden vormen het ‘interactoom’. Interactomen zijn belangrijk, bijvoorbeeld voor het transport van energie of zuurstof in de cel, of voor het detecteren van signalen die andere cellen afgeven. Door eiwitten in het interactoom te bestuderen, en te onderzoeken hoe zij zich binden, hebben we belangrijke aanwijzingen gevonden voor toekomstige behandelingsmogelijkheden voor ALS.

Nieuwe eiwitten specifiek voor ALS gevonden

Bij ALS zijn er problemen met eiwitten in de motorische zenuwcellen, maar bij verschillende groepen ALS-patiënten lijken het verschillende type ALS-eiwitten te zijn die problemen veroorzaken. Bij ALS zijn er ophopingen van samengeplakte eiwitten, ook wel aggregaten genoemd, in de zenuwcel. Veel eiwitten die hun taken in de cel horen uit te voeren, zijn in plaats daarvan in het aggregaat vastgeplakt. In de analyses van onze studie zijn verschillende eiwitten gevonden waarvan nog niet bekend was dat deze betrokken zijn bij het ziekteproces bij ALS.

Patiënten met specifieke eiwitmutaties mogelijk anders behandelen

Om meer inzicht te krijgen in de ziektemechanismen van ALS hebben we voor 6 ALS-eiwitten gekeken aan welke andere eiwitten ze binden. Er is een grote overlap gevonden tussen eiwitten die binden aan de ALS-eiwitten FUS, TDP-43 en ATXN2, en aan eiwitten die binden aan de ALS-eiwitten OPTN en UBQLN2. De eiwitten die binden aan FUS, TDP-43 en ATXN2 blijken allemaal een rol te spelen in het verwerken van RNA. Een andere set eiwitten bindt aan OPTN en UBQLN2. Dit betekent dat FUS-TDP-4-ATXN2 en OPTN-UBQLN2 via een ander mechanisme ALS veroorzaken en dat patiënten met deze mutaties dus waarschijnlijk ook anders behandeld zullen moeten worden.

De symptomen bij de patiënt zijn hetzelfde, namelijk toenemende verlamming door het afsterven van motorische zenuwcellen. Maar de reden waarom de zenuwcellen afsterven kan dus tussen patiënten verschillen. We hebben in dit project ook onderzocht hoe de aanwezigheid van een interactor in een aggregaat kan leiden tot sterfte van motorische zenuwcellen. Dit eiwit, FMRP, bindt aan FUS, TDP-43 en ATXN2, en is belangrijk voor de productie van andere eiwitten in de uitlopers van een zenuwcel en in contactpunten, synapsen.

Eiwit FMRP als belangrijk doelwit voor toekomstige behandelingen?

Ons werk toont aan dat de aanwezigheid van het eiwit FMRP in aggregaten leidt tot een tekort aan dit eiwit op andere plekken in de motorische zenuwcel. Hierdoor kan FMRP zijn normale functie niet meer uitvoeren, dit leidt tot veranderingen in de motorische zenuwcel en sterfte. Verder hebben we aangetoond dat het herstellen van de normale verdeling van FMRP in gekweekte zenuwcellen of in zebravissen voorkomt dat sterfte van motorische zenuwcellen optreedt en dat deze toediening van FMRP achteruitgang in motorisch gedrag voorkomt. Dit laat zien dat FMRP een belangrijk therapeutische doelwit is voor toekomstig onderzoek naar een mogelijke behandeling van ALS.

als-centrum-logo

 

[projectnr. 2014-26]
Looptijd
4 jaar (2014 – 2018)
Begroting
€ 318.760,-