Tricals – Reactive

TRICALS-Reactive heeft als doel om medicijnstudies in ALS te versnellen en te innoveren. Het project bestaat uit drie onderdelen:

  1. Het verbeteren van medicijnstudies in ALS.
  2. Het implementeren van historische patiënten data in toekomstige studies.
  3. Het ontwikkelen van software dat de implementatie faciliteert.

TRICALS-Reactive bouwt verder op onze eerdere resultaten en is onderdeel van TRICALS: een internationaal online platform dat ALS patiënten, ALS centra en de farmaceutische industrie met elkaar verbindt.

Update 30 juni 2019

Een belangrijk onderdeel is het leren van oude medicijnstudies om te ontdekken wat er beter kan in de toekomst. Afgelopen halfjaar hebben we daarom toegang verkregen tot een aantal oude medicijnstudies zoals RespiStim (diafragma pacing) en Ozanezumab (GSK), om deze te kunnen analyseren.

Daarnaast hebben we een eerste versie gemaakt van de online portal voor het ontwerpen van medicijnstudies. Alle modules en methodologie die hierin staan worden onderbouwd in wetenschappelijke publicaties. De eerste versie is inmiddels online te vinden (http://reactive.tricals.org/) en we hebben hierover een wetenschappelijke publicatie(1) gepubliceerd.

In de publicatie laten we zien hoe medicijnstudies tot wel 33% kleiner en 21% goedkoper gemaakt kunnen worden door optimaal gebruik te maken van de beschikbare tijd. De methode om dit te doen hebben we vrij toegankelijke (open-access en open-source) beschikbaar gemaakt op het online platform. De volgende stap is om de ontwikkelde methoden verder uit te werken zodat het behandeleffect eerder voorspeld kan worden en studies dus niet onnodig lang duren, en meer patiënten mee kunnen doen aan medicijnonderzoek.

Daarnaast moet het platform in de toekomst gaan dienen als gouden standaard voor het ontwerp van medicijnstudies. Een belangrijk onderdeel binnen TRICALS is het standaardiseren van uitkomstmaten (zoals spierkracht en longfunctie) om de kwaliteit van medicijnonderzoek te verbeteren. Als eerste stap hebben we daarom een digitale applicatie beschikbaar gemaakt die de achteruitgang van de longfunctie kan berekenen. Hierover hebben we een wetenschappelijke publicatie (2) gepubliceerd.

In het vervolg van het project willen we nu ‘live’ patiëntendata integreren in het platform. Daarvoor werken we al nauw samen met Accenture en lopen er gesprekken met ActiGraph. We verwachten op korte termijn te starten met een kleine pilot studie samen met ActiGraph waar patiënten zelf thuis data verzamelen en deze real-time worden verwerkt tot uitkomstmaten voor trials binnen TRICALS.

(1) van Eijk RPA, et al. Critical design considerations for time-to-event endpoints in amyotrophic lateral sclerosis clinical trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019.
(2) van Eijk RPA, et al. Implications of spirometric reference values for amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2019

Update 31 december 2019

In de afgelopen periode hebben we het interactieve platform verder uitgebreid met een rekentool om onderzoekers te helpen bij het inschatten van risico’s voor medicijnstudies. ALS-genen zullen steeds belangrijker worden voor de ontwikkeling van medicijnen. Het kan nu soms gebeuren dat er binnen een medicijnstudie meer dragers van een bepaald ALS gen in de experimentele groep zitten dan in de controlegroep. Dit kan mogelijk invloed hebben op de uitkomst van medicijnstudies doordat bepaalde ALS genen de overlevingstijd of de werking van een medicijn kunnen beïnvloeden. De rekentool op reactive.tricals.org geeft inzicht in het risico dat gen-dragers ongelijkmatig verdeeld worden tussen experimentele en controlegroepen. Hierover hebben we recent een wetenschappelijke artikel gepubliceerd (1).

Daarnaast hebben we een opzet gemaakt voor een rekentool die bepaalt of een patiënt mee kan doen aan een medicijnstudie. De rekentool stelt aan de hand van patiënt-eigenschappen een verwachte prognose van de patiënt (bijv. op basis van leeftijd, longfunctie en ALSFRS-R). Deze prognose geeft vervolgens de doorslag of een patiënt mee mag doen. Door op deze manier patiënten te selecteren voor medicijnonderzoek kunnen we studies niet alleen kleiner en goedkoper maken, maar verdubbelen we ook het aantal patiënten dat in aanmerking komt. Deze innovatieve inclusiecriteria gaan we nu voor het eerst toepassen in de TRICALS trial (MAGNET). Om een idee te krijgen hoe de inclusiecriteria in de praktijk werken, gebruiken we de rekentool nu op poliklinieken binnen het TRICALS consortium.

Tenslotte zijn we bezig met een revisie van de ALSFRS-R. De ALSFRS-R wordt nog veelvuldig gebruikt in trials maar is niet optimaal om medicijneffecten te meten. In onze nieuwe studie laten we zien dat de ALSFRS-R helaas erg vaak een positief behandeleffect kan missen (dus het medicijn werkt wel, maar dat detecteren we niet). Door de manier van analyseren aan te passen, kunnen we met dezelfde data en vragenlijst, beter en nauwkeuriger behandeleffecten oppikken. Een eerste versie hebben we gepresenteerd op het MNDA congres in Perth en heeft de klinische posterprijs gewonnen. De nieuwe analyse methode wordt momenteel gevalideerd in uitgebreide computer simulaties. Uiteindelijk zullen we de methode voor iedereen toegankelijk maken en implementeren op het platform.

Referenties
(1) van Eijk et al. Pharmacogenetic interactions in amyotrophic lateral sclerosis: a step closer to a cure? Pharmacogenetics J. 2019

Update 30 juni 2020

In de afgelopen periode hebben we wetenschappelijke feedback gevraagd aan de EMA over de innovaties van TRICALS – Reactive en Project TryMe voor het verbeteren van medicijnstudies. De EMA heeft hier positief op gereageerd en daarmee groen licht gegeven om de innovaties daadwerkelijk te gaan toepassen in nieuwe studies. Daarnaast hebben we nuttige handvatten gekregen voor verder onderzoek. Goedkeuring door de EMA dient als een ‘keurmerk’ voor de farmaceutische industrie geeft ons meer gewicht om innovaties in studieontwerp door te voeren.

Daarnaast hebben we een onderzoeksvoorstel ingediend bij NWO dat direct voortbouwt op de feedback van de EMA en eerder onderzoek binnen TRICALS – Reactive. Deze NWO Rubicon is goedgekeurd in april 2020 en stelt de indiener (Ruben van Eijk) in staat om 12 maanden onderzoek te doen in Stanford, de VS, bij het CISD (Center for Innovative Study Design). Tijdens het project zullen we efficiënte studieontwerpen voor de oncologie vertalen naar medicijnstudies voor ALS.

Recent hebben we een paper gepubliceerd over het huidige medicijnstudie landschap in ALS (1). Er wordt op dit moment gewerkt aan een online TRICALS – Reactive module automatisch alle gegevens van medicijnstudies in ALS te verzamelen, te analyseren en samen te vatten. Dit geeft belangrijke inzichten hoe het medicijnstudie landschap zich ontwikkeld in de tijd en waar zwakheden blijven bestaan.

Tot slot zijn we in de afrondende fase van een wetenschappelijk publicatie over methodologie van de ALSFRS-R (tevens posterprijs MNDA 2019). In het manuscript laten we zien dat een alternatieve analysemethode van de ALSFRS-R beter werkt voor medicijnstudies en het de kans aanzienlijk kan verhogen om medicijneffecten op te pikken. We zullen het manuscript eind august (2) aanbieden ter publicatie bij een vaktijdschrift.

Referenties

  1. van Eijk et al. Current trends in the clinical trial landscape for amyotrophic lateral sclerosis. Current Opinion in Neurology. 2020.

  2. van Eijk et al. An old friend who has overstayed their welcome: the ALSFRS-R total score as primary endpoint for ALS clinical trials. To be submitted to JNNP. 2020.

 

[projectnr. 2018-66]
Looptijd
3 jaar (2018 - 2020)
Begroting
€ 527.488,-