Project MRI onderzoek

 

De oorzaken voor het ontstaan en de toename van afstervende zenuwcellen bij ALS is nog niet opgehelderd. Dit komt onder andere doordat het beloop van de ziekte bij iedere patiënt uniek is.

Doel van dit onderzoek

Het doel van dit geavanceerd MRI-onderzoek was om het ziekteverloop bij ALS beter te voorspellen. Bij dit onderzoek zijn zowel de oorzaken als het beloop van ALS onderzocht. Daarnaast was het streven om de uitkomsten van dit onderzoek weer terug te vertalen naar individuele patiënten.

Methoden

Om dit onderzoek mogelijk te maken, maakten we gebruik van geavanceerde MRI-technologie (3 en 7 Tesla MRI-scanners). Het onderzoek richtte zich op ALS-, PSMA en PLS-patiënten die een goede afspiegeling vormen van de totale ALS populatie in Nederland. Door de tijd heen onderzochten we deelnemers meerdere keren. Zo kregen we een beter inzicht in de mate van aantasting van de hersenen en ook in de onderliggende processen in de hersenen die deze achteruitgang veroorzaken. We richtten ons niet alleen op het deel van de hersenen dat de spieren aanstuurt, maar ook op de hersenen als geheel. We bestudeerden de structuur en functie van de hersenen maar ook de stofwisseling. Bij ALS zijn niet alleen bepaalde hersenstructuren betrokken, maar ook het ruggenmerg, wat we daarom ook bestudeerden. Alle MRI-gegevens werden gekoppeld aan ziektekenmerken en genetische eigenschappen van de patiënt. Dit hielp ons om de patiënt in ons onderzoek centraal te stellen.

Resultaten

Met behulp van MRI-onderzoek hebben we in de afgelopen jaren verschillende nieuwe inzichten gekregen in ALS:

Hersenveranderingen bij ALS, PSMA en PLS

Door ALS-, PSMA- en PLS-patiënten te vergelijken met gezonde controlepersonen en met patiënten die ziektes hebben die op ALS lijken, blijkt dat veranderingen in de hersengebieden die de spieren aansturen specifiek zijn voor ALS, PSMA en PLS. Dergelijke veranderingen voorkomen, is één van de belangrijke doelen van toekomstig medicijnonderzoek.

Veranderingen in gedrag en denken

ALS tast ook hersengebieden aan die niet direct betrokken zijn bij de aansturing van spieren. Betrokkenheid van deze hersengebieden verklaart waarschijnlijk de veranderingen van denken en gedrag die kunnen optreden bij een deel van de ALS-patiënten.

Veranderingen in het ruggenmerg

Het blijkt dat het ruggenmerg bij ALS-patiënten duidelijk dunner wordt en in de loop van de tijd nog dunner. Dit kan in de toekomst mogelijk gebruikt worden als een gevoelige maat voor het meten van effecten van nieuwe medicijnen.

ALS verspreidt zich via de “snelwegen” van de hersenen

Uit het onderzoek blijkt dat de functie en structuur van hersennetwerken achteruitgaat door ALS. Ook blijkt dat hoe dichter hersenverbindingen bij de hersengebieden zitten die de spieren aansturen, hoe groter de kans is dat ze ook ziek worden. Uit vervolgonderzoek blijkt dat ALS waarschijnlijk de “snelwegen” in de hersenen gebruikt om verkeerde eiwitten door de hersenen te verspreiden en zo steeds meer zenuwcellen ziek te maken. Als we dit proces nog beter begrijpen, kan dit er uiteindelijk hopelijk voor zorgen dat we de achteruitgang van de hersenen bij ALS met medicijnen kunnen afremmen of stoppen.

Ernstigere hersenafwijkingen bij C9orf72-mutatie

Patiënten met een bepaalde erfelijke genetische afwijking (C9orf72 mutatie) hebben ernstigere en meer wijdverbreide hersenafwijkingen. Met deze kennis hebben we vervolgens gekeken naar de grote groep ALS-patiënten zonder deze genetische afwijking. Bij een deel van hen vonden we een vergelijkbaar ernstiger beeld (dus meer wijdverbreide hersenbeschadiging). Dit heeft nieuwe inzichten opgeleverd voor het onderscheiden van subgroepen ALS-patiënten.

Vroege hersenveranderingen bij gezonde C9orf72 dragers

Bij onderzoek onder deelnemers die nu (nog) gezond zijn, maar een hoog risico hebben op het ontwikkelen van ALS op latere leeftijd doordat zij een C9orf72 mutatie hebben, hebben we vroege hersenafwijkingen gevonden. We hebben dit verder onderzocht met geavanceerd 7 Tesla MRI-onderzoek en hebben ons daarbij gericht op het ontdekken van de vroegste veranderingen in de hersenen die tot ALS zouden kunnen leiden. Dit onderzoek geeft aan dat er waarschijnlijk al meer dan tien jaar voor het verwachte ontstaan van ALS zenuwcellen afsterven. Dit heeft waarschijnlijk mede te maken met een belangrijke stof in de hersenen van ALS-patiënten, genaamd glutamaat. We vonden bij deze (nog) gezonde dragers van een C9orf72 mutatie ook dat het lichaam probeert om de ‘schade’ te repareren, maar hier niet volledig in slaagt. Daarnaast vonden we bij hen ook een verandering in de energiehuishouding van hersencellen die de spieren aansturen. Deze veranderingen voorkomen, zou mogelijk belangrijk kunnen zijn om het ontstaan van ALS te voorkomen of uit te stellen.

Hersenveranderingen over de tijd

Doordat patiënten bereid waren om meerdere keren aan het onderzoek mee te doen, konden we een zeer grote studie verrichten naar het beloop van ALS in de hersenen door de tijd heen. We vonden inderdaad toename van hersenafwijkingen maar we zagen ook dat de patronen van deze veranderingen samenhingen met de ziektekenmerken en genetische eigenschappen van patiënten. Dit onderzoek levert belangrijke nieuwe inzichten op in het ziekteproces van ALS maar kan ook behulpzaam zijn bij toekomstig medicijnonderzoek.

Voorspellingsmodel voor het ziekteverloop

Tenslotte hebben we belangrijke patiënteigenschappen, zoals de snelheid van achteruitgang en de plaats in het lichaam waar ALS begon, samengebracht met veel verschillende MRI-eigenschappen van individuele patiënten om zo de prognose van patiënten te voorspellen. We gebruikten hiervoor “machine learning” technieken. Op basis daarvan konden we in 84.4% van de gevallen een juiste inschatting maken van de overleving. Dit zijn hoopgevende resultaten, maar verder onderzoek is nodig om de toepasbaarheid verder te onderzoeken.

Conclusie

Met dit geavanceerde MRI-onderzoek hebben we nieuw licht geworpen op ALS. MRI helpt ons om de hersenen te onderzoeken en het ziekteproces bij ALS te begrijpen. Het blijkt een gevoelig instrument om verergering van de ziekte in zowel de hersenen als het ruggenmerg te meten. We vonden niet alleen een toename van hersenafwijkingen, maar zagen ook dat de patronen van deze veranderingen samenhingen met de ziektekenmerken en genetische eigenschappen van patiënten. Dit onderzoek heeft belangrijke nieuwe inzichten opgeleverd in het ziekteproces van ALS en is hierdoor van grote waarde voor het ontdekken van subgroepen van patiënten, het voorspellen van de overleving van ALS-patiënten, én voor toekomstig medicijnonderzoek. Ons onderzoek roept ook nieuwe vragen op die we in toekomstig onderzoek hopen te beantwoorden. Hieronder vallen onder andere: bevestiging van de voorspelmodellen om deze toe te passen op alle ALS-patiënten, het ontdekken van subgroepen patiënten, en verder onderzoek naar zowel de afbraak van hersennetwerken, als veranderingen van de stofwisseling van de hersenen in patiënten.

als-centrum-logo
[projectnr. 2014-32]
Looptijd
4 jaar (2015 – 2018)
Begroting
€ 350.000,-