We kijken in en rondom het DNA

April 2019


Jan Veldink, hoogleraar Neurologie en Neurogenetica

Of iemand ALS krijgt, is niet alleen genetisch bepaald. Ook leefstijl en omgevingsfactoren spelen een belangrijke rol. Om deze objectief in kaart te brengen, heeft ALS-onderzoeker Jan Veldink een nieuw project opgezet, genaamd EScORIAL. Hierbij bestudeert hij stoffen rondom het erfelijk materiaal van patiënten.

Inmiddels mag het toch wel zijn levenswerk worden genoemd. Jan Veldink promoveerde in 2004 op een onderzoek naar stukjes DNA die een relatie hebben met de ziekte ALS. Sinds die tijd heeft hij het onderwerp niet meer losgelaten. Als hoogleraar neurologie en neurogenetica aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) en verbonden aan het ALS Centrum Nederland probeert hij de genetica achter ALS steeds verder te ontrafelen. Zo is hij de leider van project MinE, dat sinds 2015 volop draait. “We proberen via het DNA van in totaal 22.500 personen in Europa de genetische oorzaak van ALS te vinden. We streven naar ongeveer twee derde patiënten en de rest gezonde mensen om die met elkaar te vergelijken. Inmiddels weten we dat ALS niet één ziekte is met één oorzaak, maar een verzameling aandoeningen met verschillende oorzaken waarbij DNA heel belangrijk is. Bij ongeveer 15 procent van de patiënten kunnen we nu een DNA-afwijking vinden, waarbij het vooral om vier specifieke genen gaat.”

Data combineren voor meer inzicht

Project MinE, waaraan negentien landen meedoen, is wat aantal deelnemers betreft bijna halverwege. Van iedereen worden na bloedafname alle bouwstenen van het DNA – het hele genoom bestaat uit 3 miljard bouwstenen – in kaart gebracht. Veldink: “Dat DNA-onderzoek kost ongeveer € 1000 per monster. De Amsterdam City Swim en de Ice Bucket Challenge hebben veel geld opgebracht maar we hebben nog veel meer data nodig. We proberen daarom nu ook data van andere gelijksoortige ALS-projecten te combineren met Project MinE, zodat we uiteindelijk een goed inzicht krijgen in het landschap van genen die betrokken zijn bij ALS.”

De vele bloedmonsters uit project MinE zijn niet alleen interessant om de genetische achtergrond van ALS te onderzoeken. Ze zijn tevens bruikbaar om meer duidelijkheid te verkrijgen over leefstijl en omgevingsfactoren die mogelijk een rol spelen bij de ziekte. Het ALS Centrum doet al jaren onderzoek naar deze aspecten via een vragenlijst die iedere ALS-patiënt in Nederland kan invullen. Ook patiënten uit Italië, Engeland en Ierland doen hieraan mee. Deze grootste ALS-database van de wereld met informatie van duizenden patiënten geeft al enig inzicht in leefstijl en omgevingsfactoren. Zo blijken roken, blootstelling aan uitlaatgassen van vooral dieselmotoren, een snellere stofwisseling en opgelopen hersenschuddingen de kans op ALS te vergroten.

Epigenetisch profiel

Veldink: “Dit levert zeker nuttige informatie op. Maar we weten ook dat er aan onderzoek via vragenlijsten nadelen kleven. Daarom willen we nu op een objectievere manier kijken naar de rol van leefstijl en omgevingsfactoren.” Hiervoor gebruikt de hoogleraar met Europese subsidie de bloedmonsters uit project MinE in een parallelle studie genaamd EScORIAL. Dit staat voor Emerging Simplex ORigens in ALS. “We kijken naar een soort vingerafdrukken van allerlei blootstellingen uit het verleden. Dat doen we door stoffen rond het DNA in beeld te brengen. Dit noem je epigenetica. Die stoffen, waaronder eiwitten, veranderen onder invloed van bijvoorbeeld roken, alcoholgebruik, ziekten en blootstelling aan giftige stoffen zoals pesticiden. De veranderde patronen geven een heel betrouwbaar inzicht in die historie. Aan het epigenetisch profiel van iemand kan ik bijvoorbeeld zien hoe oud die persoon is en hoeveel pakjes sigaretten hij of zij rookt.”

De speld in de hooiberg

EScORIAL is juni 2018 opgestart samen met een onderzoeksgroep in het Engelse Exeter. Deze groep voert de analyses uit van de epigenetische informatie uit de bloedmonsters. Veldink vermoedt dat dit leidt tot een beter inzicht in het ontstaan van ALS. “Dankzij de vragenlijsten kennen we al een paar risicofactoren die mogelijk van belang zijn, maar met EScORIAL verwachten we ook nieuwe risicofactoren op het spoor te komen, waarvan we nooit hadden gedacht om die te gaan uitvragen bij patiënten. Er kunnen namelijk epigenetische patronen bovendrijven die misschien specifiek samenhangen met een bepaalde genetische afwijking.” Het onderzoek zal vijf jaar duren. “We hebben te maken met een enorme hooiberg waarin we via project MinE en EsCORIAL de gewenste spelden zoeken. Door groepen ALS-patiënten te zien die een bepaalde blootstelling delen, zullen DNA-afwijkingen duidelijker naar voren komen. Uiteindelijk zal het mogelijk worden gerichte behandelingen te ontwikkelen. Zo komt er binnenkort al een onderzoek naar een nieuwe gentherapie waarmee geprobeerd wordt een van de meest voorkomende genetische afwijkingen bij ALS – in het gen C9orf72 – te corrigeren. Dat is een inspirerend voorbeeld voor alle andere groepen ALS-patiënten met een andere genetische afwijking.”